Biomarkeri și terapia target în tratarea cancerului

Ultimii ani se caracterizează printr-un interes deosebit pentru terapia personalizată, concept dezvoltat și cunoscut actual sub numele de medicină de precizie. La ora actuală, s-au dezvoltat o multitudine de teste, inclusiv teste de secvențiere de ultimă generație, în vederea identificării de biomarkeri care să aibă potențialul de a prezice răspunsul terapeutic la diverse terapii țintă. Cu toate acestea, identificarea biomarkerilor reprezintă doar un prim pas în bătălia cu cancerul.

Terapiile țintite sunt în prezent în centrul dezvoltării multor medicamente anticanceroase, reprezentând o piatră de temelie a medicinei de precizie, o formă de medicament care folosește informații despre genele și proteinele unei persoane pentru a preveni, diagnostica și trata bolile. 

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Moleculele mici și anticorpii monoclonali, tipurile principale de terapii țintă

Terapia țintită oprește acțiunea moleculelor care sunt cheia creșterii celulelor canceroase. Astfel, această terapie afectează celulele canceroase mai mult decât pe cele normale. Acțiunea specifică a terapiei țintite diferă de chimioterapia tradițională, care afectează toate celulele cu creștere rapidă. 

Există două tipuri principale de terapie țintită. Primul tip este reprezentat de medicamentele cu molecule mici - care sunt suficient de mici pentru a intra în celule. Al doilea tip este reprezentat de anticorpii monoclonali, care sunt prea mari pentru a intra în celule. În schimb, anticorpii monoclonali afectează țintele din afara celulelor sau țintele de pe suprafața celulelor. 

Terapiile țintă disponibile sunt terapiile hormonale, inhibitorii de transducție a semnalului, modulatorii de expresie genică, inductorii apoptozei, inhibitorii angiogenezei, imunoterapiile, anticorpii monoclonali care furnizează molecule toxice. Vaccinurile împotriva cancerului și terapia genică sunt uneori considerate terapii țintite.

Să nu uităm că tumorile pot exprima o multitudine de aberații genetice. Mutațiile sau variantele unei singure gene pot avea consecințe diferite, iar răspunsul la terapiile target pot să difere în funcție de context. Dezvoltarea anticorpului monoclonal Trastuzumab și utilizarea acestuia în cancerele mamare care exprimă factorul epidermal de creștere 2 (HER 2) a îmbunătățit remarcabil prognosticul în cancerele mamare HER 2 pozitive, reprezentând un prim și important exemplu de terapie personalizată bazată pe biomarkeri. 

Rata de răspuns obiectiv la terapia de primă linie cu Trastuzumab la pacienții cu sau fără amplificarea genei HER 2 a fost cuprinsă între 34 și 37%, ilustrând eficacitatea terapiilor target în tumori care ilustrează aberații moleculare.

Sute de terapii sunt în dezvoltare în prezent

La ora actuală, o multitudine de terapii țintă au fost aprobate în diverse linii terapeutice pentru cancer în baza unor teste diagnostice companion. Rezultatele acestor teste permit alegerea terapiilor target specifice fiecărui pacient în parte (de exemplu, cuantificarea mutațiilor BRAF V600 în vederea terapiilor target anti-RAF și anti-MEK, sau genele de fusiune BCR-ABL pentru tratamentul cu Imatinib în leucemia mieloidă cronică sau leucemia limfoblastică acută).

Implementarea terapiei personalizate a cancerului pleacă de la capacitatea de a identifica biomarkeri moleculari predictivi pentru prognostic, sensibilitate sau rezistență la un agent medicamentos sau combinație terapeutică, precum și aprecierea toxicității asociate acestora. Eforturile actuale sunt direcționate către identificarea de biomarkeri predictivi pentru beneficiul terapeutic. Provocarea clinică rămâne în administrarea de regimuri target pentru fiecare dintre alterările moleculare a fiecărei tumori.

Sute de terapii țintă sunt la ora actuală în dezvoltare preclinică sau clinică și necesită cât mai urgent teste diagnostice companion. Implementarea tehnologiilor de secvențiere (NGS-Next Generation Sequencing) a facilitat posibilitatea testării aberațiilor genetice multiple într-o singură probă tumorală de țesut.

Ce este un biomarker și cum poate fi identificat?

Biomarkerul este o moleculă biologică măsurabilă și cuantificabilă, care poate fi proteină, ADN, ARN sau componentă biologică care acționează ca indicator al unui status biologic specific.
În contextul terapiei personalizate, biomarkerii sunt cu rol prognostic, dar și predictiv în aprecierea răspunsului terapeutic, permițând selectarea pacienților care au probabilitatea cea mai mare de a răspunde la un tratament specific, integrând atât sensibilitatea, cât și rezistența la diverse terapii țintă (de exemplu, Melanomul malign cu mutații BRAF V600 este înalt sensibil la terapia cu Vemurafenib, în timp ce varianta „sălbatică” este rezistența la această terapie). De asemenea, pot aduce informații legate de susceptibilitatea la toxicitate în condițiile unei terapii target.

La ora actuală, sunt identificate o multitudine de mutații care prezintă obiectul diverselor terapii. Exemple de notorietate sunt Trastuzumab, Pertuzumab sau Lapatinib care au drept țintă gena HER 2, Cetuximab și Panitumumab, care au țintă genele familiei RAS, Vemurafenib, Trametinib sau Dabrafenib care acționează asupra genei BRAF, iar exemplele pot continua la infinit.

Tehnici de identificare a biomarkerilor

La ora actuală, sunt funcționale o serie întreagă de teste care folosesc imunohistochimia, hibridizarea in situ, secvențierea ADN și ARN, hibridizarea genomică comparativă, paneluri de expresie multigenică sau profiling transcripțional.

Un biomarker a fost identificat - ce urmează?

Identificarea unui biomarker asociat cancerului este doar primul pas. Dacă biomarkerul este suficient de frecvent întâlnit într-o anumită localizare a bolii oncologice și este asociat unei terapii target aprobate de Food and Drug Administration (FDA) sau European Medicines Agency (EMEA), alegerea unei opțiuni terapeutice corespunzătoare caracteristicilor tumorii, cu alte cuvinte terapia personalizată, este consecința firească.

Terapia personalizată - ce necunoscute rămân?

Pentru o terapie personalizată optimală rămân o serie de dileme. Pe de o parte, sunt prea puține terapii țintă aprobate, legate de biomarkeri specifici. Pe de altă parte, spectrul de ținte studiate în trialuri preclinice este limitat. În aceste condiții, majoritatea aberațiilor genice prezente în tumori nu au opțiuni terapeutice target.

Creșterea utilizării testării moleculare reprezintă premisa identificării markerilor predictivi pentru sensibilitate sau rezistență la diverși agenți farmacologici și a facilitării înrolării în trialuri clinice bazate pe biomarkeri. Situația este extrem de eterogenă, întâlnind fie alterări genomice unitare în multiple tipuri tumorale, fie multiple alterări genomice în cadrul aceleiași tumori.

La ora actuală, foarte puține alterări moleculare s-au corelat cu beneficiul clinic secundar terapiilor target. Aceste beneficii au determinat agențiile de reglementare să aprobe terapiile țintă în cazul câtorva cancere care exprimă alterările moleculare specifice.

Odată cu dezvoltarea tehnicilor de secvențiere (NGS) care permit identificarea de multiple alterări genomice, necesitatea de cuantificare și prioritizare a alterărilor genetice care exprimă sensibilitatea la un anumit agent este mai mult decât stringentă, în special în cazul tumorilor care exprimă alterări genomice multiple cu implicații terapeutice multiple.

Citește și:


Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
PMC - What are Biomarkers?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078627/
NCCN - Targeted Therapy
https://www.nccn.org/patients/resources/life_with_cancer/treatment/targeted_therapy.aspx

 

Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0