Cancerul de pancreas: o nouă strategie de tratament? [studiu]

O mutație a ADN-ului care apare frecvent în dezvoltarea multor tumori pancreatice pare să facă aceste cancere vulnerabile la un tip de medicament existent, din clasa inhibitorilor PARP1, potrivit unui nou studiu¹ realizat de oamenii de știință de la Școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania.

Descoperirile cercetătorilor, publicate în jurnalul Science Advances, se concentrează pe o genă numită MYBBP1A. Studiile sugerează că la aproximativ două treimi dintre pacienții cu cel mai frecvent tip de tumoare pancreatică este prezentă ștergerea unei copii a acestei gene în celulele tumorale. 

Oamenii de știință de la Penn Medicine au descoperit că, deși această ștergere pare să contribuie la creșterea tumorii, dezactivarea copiei rămase a MYBBP1A în celulele tumorale are efectul opus, reducând drastic creșterea celulară.

Echipa de cercetare a demonstrat, cu experimente pe celule de cancer pancreatic și pe modele de șoareci, că ar putea exploata această vulnerabilitate cu anumiți membri ai unei clase existente de medicamente numite inhibitori PARP1. Aceștia au ca efect inactivarea proteinei MYBBP1A atunci când nivelurile acesteia sunt deja scăzute în celule. In prezent, inhibitorii PARP1 sunt utilizați în cea mai mare parte pentru tratarea cancerelor ovariene și de sân.

Un anumit tip de ștergere a ADN-ului apare frecvent în cancerul de pancreas și s-a constatat în testele celulare și pe animale că această ștergere a ADN-ului face ca aceste tipuri de cancer să fie susceptibile selectiv la medicamentele existente, precizează autorii studiului. 

Aceasta este o constatare interesantă, deoarece, în prezent, nu există tratamente prea eficiente pentru cancerul pancreatic. În plus, această abordare ar putea fi utilizată în principiu pentru a găsi noi tratamente pentru alte tipuri de cancer care prezintă eliminări de ADN.

Societatea Americană a Cancerului estimează că aproape 60.000 de persoane din SUA sunt diagnosticate cu cancer de pancreas în fiecare an, iar aproape 50.000 de persoane își pierd viața din cauza acestor tipuri de cancer. 

Cancerul de pancreas are o rată de vindecare foarte scăzută

Rata de vindecare a cancerelor pancreatice este foarte scăzută, în mare măsură deoarece aceste tipuri de cancer tind să fie detectate doar în stadii târzii, când au început să se răspândească în organism și sunt relativ rezistente la chimioterapie și alte tratamente. În acest context, este mare nevoie de abordări terapeutice mai bune pentru această afecțiune.

Cea mai frecventă formă de cancer pancreatic, adenocarcinomul ductal pancreatic, prezintă deseori ștergerea parțială a unei copii a cromozomului 17. Celulele umane au 22 de perechi de cromozomi, plus cromozomii sexuali X și Y. 

Pierderea unei porțiuni dintr-o copie a cromozomului 17 înseamnă că multe gene localizate pe acel cromozom au o singură copie rămasă, astfel încât nivelurile proteinelor pe care aceste gene le codifică sunt reduse. Astfel, are loc o creștere a celulelor canceroase, în parte deoarece una dintre proteinele afectate este supresorul tumoral P53, care funcționează în mod normal ca un puternic comutator de siguranță împotriva eșecului, protejând împotriva diviziunii celulare excesive.

Oamenii de știință s-au întrebat dacă pierderea altor gene din aceste deleții ale cromozomului 17 ar putea face celulele adenocarcinomului ductal pancreatic vulnerabile în moduri pe care medicamentele viitoare sau existente le-ar putea exploata. În cele din urmă, au observat efecte în cazul MYBBP1A.

Pe de o parte, echipa de cercetare a constatat că pierderea unei copii a MYBBP1A, în celulele adenocarcinomului ductal pancreatic cu deleții ale cromozomului 17, a făcut cumva celulele și mai canceroase. Pe de altă parte, oamenii de știință au descoperit că dezactivarea copiei rămase a MYBBP1A, utilizând tehnici de inginerie genetică, a afectat cu succes creșterea canceroasă a celulelor.

Inhibitorii PARP1 ar putea fi utili în tratarea cancerului de pancreas

Savanții au descoperit, de asemenea, din revizuirea literaturii științifice și efectuarea propriilor experimente, că proteinele MYBBP1A funcționează pe ADN-ul din nucleul celulelor pentru a promova activitatea genelor de creștere și, în acest rol, interacționează îndeaproape cu proteinele numite PARP1. Acest lucru a sugerat o oportunitate terapeutică, deoarece cercetătorii au dezvoltat recent o clasă de medicamente pentru cancer numite inhibitori PARP1.

Inhibitorii PARP1 sunt aprobați pentru tratarea cancerelor de sân și ovariene, iar mecanismele lor de acțiune nu au legătură cu MYBBP1A. Cu toate acestea, unii inhibitori PARP1 par să funcționeze parțial prin captarea proteinelor PARP1 pe ADN-ul înfășurat în nucleul celulei. 

După cum a descoperit echipa de la Penn Medicine, inhibitorii PARP1 care captează PARP1 în acest mod - și anume medicamentele olaparib și niraparib - evacuează cantitatea reziduală de proteină MYBBP1A din cromozomi, perturbând funcția sa de promovare a creșterii în nucleul celular. 

În celulele care au două copii de lucru ale genei MYBBP1A și o cantitate suficientă de proteine MYBBP1A, medicamentele par să nu aibă efect; dar în celulele adenocarcinomului ductal pancreatic care au pierdut o copie a MYBBP1A, aceste medicamente au un impact de oprire a creșterii, cum ar fi eliminarea completă a genei MYBBP1A.

Echipa a demonstrat acest lucru în experimente de laborator cu celule de adenocarcinom și a arătat că la șoarecii cărora li s-au transplantat celule umane de adenocarcinom cărora le lipsește o copie MYBBP1A, tratarea cu olaparib a făcut ca tumorile să fie mult mai mici decât cele de la șoarecii netratați.

Rezultatele sugerează că olaparib și niraparib ar putea avea un beneficiu substanțial la multe mii de pacienți ale căror celule tumorale pancreatice au doar o copie a MYBBP1A.

E nevoie de noi strategii pentru tratarea cancerului pancreatic

Autorii studiului își exprimă speranța ca aceste descoperiri să încurajeze și alți cercetători sa privească pierderea de material genetic în cazurile de cancer ca pe o oportunitate pentru dezvoltarea de noi strategii împotriva acestor tipuri de cancer. 

Echipa lucrează acum cu alți cercetători de la Penn Medicine pentru a accelera dezvoltarea strategiei lor de inhibitori PARP1 cu alte experimente preclinice și speră să ajungă în curând la studii clinice cu inhibitori PARP1 la pacienți selectați cu cancer de pancreas.
Ca parte a acestui efort, oamenii de știință lucrează și la a dezvolta un test de diagnostic care ar dezvălui când anume pacienților cu cancer pancreatic le lipsește o copie a MYBBP1A și, prin urmare, ar putea fi ajutați de tratamentul cu inhibitori PARP1.

 

 

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Science Advances - Growth of pancreatic cancers with hemizygous chromosomal 17p loss of MYBBP1A can be preferentially targeted by PARP inhibitors
https://advances.sciencemag.org/content/6/49/eabc4517
1. Studiul „Growth of pancreatic cancers with hemizygous chromosomal 17p loss of MYBBP1A can be preferentially targeted by PARP inhibitors”, apărut în Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.abc4517, autori: Antony Hsieh et al. 


Te-ar mai putea interesa și...


 

 

 

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0