Obezitatea accelerează creșterea tumorilor canceroase [studiu]

Un nou studiu¹ efectuat pe șoareci constată că o dietă bogată în grăsimi permite celulelor canceroase să surclaseze celulele imunitare și să accelereze creșterea tumorii.

Obezitatea a fost asociată de-a lungul timpului cu un risc crescut pentru multe tipuri diferite de cancer, precum și cu șanse de supraviețuire mai mici. De-a lungul anilor, oamenii de știință au identificat procesele legate de obezitate care duc la creșterea tumorii, cum ar fi modificările metabolice și inflamația cronică, dar înțelegerea detaliată a interacțiunii dintre obezitate și cancer a rămas neclară.

Celulele canceroase se dezvoltă cu mai mare ușurință la persoanele obeze  

Acum, într-un studiu efectuat pe șoareci, cercetătorii de la Harvard Medical School au descoperit o nouă piesă din acest puzzle, cu implicații surprinzătoare pentru imunoterapia cancerului: obezitatea permite celulelor canceroase să surclaseze celulele imune care distrug tumorile într-o luptă pentru „combustibil”.

Echipa de cercetare arată că o dietă bogată în grăsimi reduce numărul și activitatea antitumorală a celulelor T CD8 +, un tip critic de celule imune, în interiorul tumorilor. Acest lucru se întâmplă pentru că celulele canceroase își reprogramează metabolismul ca răspuns la o disponibilitate crescută a grăsimilor pentru a înghiți mai bine moleculele de grăsime bogate în energie, privând celulele T de combustibil și accelerând creșterea tumorii. 

Astfel, o terapie care ar putea funcționa la o persoană cu greutate normală ar putea să nu fie la fel de eficientă la o persoană obeză.

Oamenii de știință au constatat că blocarea acestei reprogramări metabolice legate de grăsimi a redus semnificativ volumul tumorii la șoarecii care aveau diete bogate în grăsimi. Deoarece celulele T CD8 + sunt arma principală utilizată în imunoterapiile care activează sistemul imunitar împotriva cancerului, rezultatele studiului sugerează noi strategii pentru îmbunătățirea acestor terapii.

Imunoterapiile împotriva cancerului au un impact enorm asupra vieții pacienților, dar nu toată lumea beneficiază de urma lor, subliniază cercetătorii. Acum, însă, s-a descoperit că există această concurență metabolică între celulele T și celulele tumorale care arată diferit la persoanele obeze. 

Savanții au investigat efectele obezității șoarecilor cu diferite tipuri de cancer, inclusiv cancer colorectal, de sân, pulmonar și melanom. Șoarecii au avut fie diete normale, fie diete bogate în grăsimi, acestea din urmă ducând la creșterea greutății corporale și la alte modificări legate de obezitate. Apoi, s-au analizat diferite tipuri de celule și molecule din interiorul și din jurul tumorilor, numite împreună microambientul tumorii.

Cercetătorii au descoperit astfel că tumorile au crescut mult mai rapid la animalele aflate pe diete bogate în grăsimi, comparativ cu cele pe diete normale. Dar acest lucru s-a produs numai în cazul tipurilor de cancer imunogene, care pot conține un număr mare de celule imune, sunt mai ușor de recunoscut de sistemul imunitar și sunt mai susceptibile de a provoca un răspuns imun.

Experimentele au arătat că diferențele legate de dietă în creșterea tumorii depindeau în mod specific de activitatea celulelor T CD8 +, celule imune care pot viza și distruge celulele canceroase. Dieta nu a afectat rata de creștere a tumorii dacă celulele T CD8 + au fost eliminate experimental la șoareci.

În mod surprinzător, dietele bogate în grăsimi au redus prezența celulelor T CD8 + în microambientul tumorii, dar nu în altă parte a corpului. Cele care au rămas în tumoare au fost mai puțin robuste (s-au divizat mai încet și au avut markeri de activitate scăzută). Dar când aceste celule au fost izolate și crescute într-un laborator, au avut activitate normală, sugerând că ceva din tumoră le afectează funcția.

Celulele canceroase s-au adaptat ca răspuns la schimbările în disponibilitatea grăsimilor. În cadrul unei diete bogate în grăsimi, celulele canceroase au putut să își reprogrameze metabolismul pentru a crește absorbția și utilizarea grăsimilor, în timp ce celulele T CD8 + nu. Acest lucru a epuizat în cele din urmă micromediul tumoral al anumitor acizi grași, lăsând celulele T „înfometate”.

Oamenii de știință spun că epuizarea paradoxală a acizilor grași a fost una dintre cele mai surprinzătoare constatări ale acestui studiu. 

O proteină poate diminua capacitatea celulelor canceroase de a se dezvolta

Prin mai multe abordări diferite, inclusiv analize ale expresiei genei cu o singură celulă, anchete de proteine la scară largă și imagistică de înaltă rezoluție, echipa a identificat numeroase modificări legate de dietă ale căilor metabolice atât ale cancerului, cât și ale celulelor imune din microambientul tumorii.

Un interes deosebit a fost PHD3, o proteină care în celulele normale s-a dovedit a acționa ca o frână asupra metabolismului excesiv al grăsimilor. Celulele canceroase dintr-un mediu dominat de obezitate au avut o expresie semnificativ mai scăzută a PHD3 comparativ cu un mediu normal. 

Când cercetătorii au forțat celulele tumorale să supraexprime PHD, au descoperit că acest lucru a diminuat capacitatea unei tumori de a prelua grăsime la șoarecii obezi. De asemenea, a restabilit disponibilitatea acizilor grași liberi cheie în microambientul tumorii.

Creșterea expresiei PHD3 a inversat în mare măsură efectele negative ale unei diete bogate în grăsimi asupra funcției celulelor imune în tumori. Tumorile cu PHD3 crescut au crescut mai lent la șoarecii obezi comparativ cu tumorile cu PHD3 scăzut. Acesta a fost rezultatul direct al creșterii activității celulelor T CD8 +. La șoarecii obezi lipsiți de celule T CD8 +, creșterea tumorii nu a fost afectată de diferențele în expresia PHD3.

Echipa a analizat, de asemenea, bazele de date despre tumori umane și a constatat că expresia scăzută a PHD3 a fost asociată cu tumorile imunologice „reci”, definite de un număr mai mic de celule imune. Această asociere, spun autorii studiului, a sugerat că metabolismul grăsimilor tumorale joacă un rol în bolile umane și că obezitatea reduce imunitatea antitumorală în mai multe tipuri de cancer.

Celulele T CD8 + sunt centrul principal al multor terapii promițătoare în cancer, inclusiv vaccinurile și terapiile celulare, cum ar fi CAR-T. Aceste abordări au nevoie de celule T pentru a avea suficientă energie ca să distrugă celulele canceroase, dar în același timp nu se dorește ca tumorile să aibă combustibil pentru a crește. Acum s-au adunat date cuprinzătoare pentru studierea acestei dinamici și stabilirea mecanismelor care împiedică celulele T să funcționând așa cum ar trebui, concluzionează cercetătorii.

Rezultatele studiului servesc ca bază pentru eforturile de a înțelege mai bine modul în care obezitatea influențează cancerul și impactul metabolismului pacientului asupra deznodămintelor terapeutice.

 

 

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Cell - Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31526-9
1. Studiul „Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”, apărut în Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.009, autori: Alison E. Ringel et al.


Te-ar mai putea interesa și...


 

 

 

Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0