Cancerul mamar avansat, o noua provocare pentru imunoterapie

Cancerul mamar este cel mai frecvent cancer diagnosticat la nivel mondial. In fiecare an, mai mult de 10% din totalul cancerelor diagnosticate la nivel mondial sunt reprezentate de cancerele mamare. La nivel global, el reprezinta cea de-a doua cauza de mortalitate prin cancer la femei.

Rata de supravietuire la 5 ani a crescut dramatic in ultimii 50 de ani, cu aproape 30%. Supravietuirea la 5 ani in stadiile localizate depaseste 95%, in vreme ce stadiile local avansate ajung la 5 ani intr-un procent de 75%. Din pacate, in stadiul 4 de boala, stadiul cu metastaze la distanta, supravietuirea ajunge undeva in jur de 25%.

Terapia in cancerul mamar

In stadiile incipiente, principalul gest terapeutic ramane interventia chirurgicala, limitata sau radicala, in functie de fiecare caz in parte. Ulterior, in functie de stadiul bolii, precum si de caracteristicile moleculare ale tumorii, interventia chirugicala este urmata de chimioterapie, radioterapie sau terapie target (inclusiv hormonoterapie).

Tumorile care exprima o gena defectiva intitulata HER2 si care reprezinta aproximativ 25% din totalul tumorilor maligne mamare, beneficiaza de terapii tinta anti HER2. Arsenalul terapeutic deja s-a diversificat, plecand de la consacratul si deja clasicul tratament cu Trastuzumab, anticorp monoclonal anti HER2 care, practic, a revolutionat tratamentul acestor tipuri de tumori.

De peste 10 ani, aceasta molecula se foloseste fie in scop adjuvant, fie, mai nou, in scop neoadjuvant, cu rezultate semnificative in ceea ce priveste supravietuirea fara progresia bolii sau supravietuirea globala la pacientele cu boala localizata sau local avansata. De asemenea, in boala metastatica HER2 pozitiva, Trastuzumabul reprezinta baza tratamentului sistemic.

In ultimii ani, arsenalul terapeutic s-a imbogatit cu noi molecule, avand drept tinta familia receptorilor proteici HER2, asa cum ar fi Pertuzumab, deja standard terapeutic in boala metastatica, alaturi de Trastuzumab si chimioterapie sau Lapatinib, terapie de linia a doua, dupa esecul Trastuzumab in prima linie.

In acelasi registru de boala intra si Trastuzumab emtasine, cunoscut si sub abrevierea TDM1, care este un anticorp monoclonal anti HER2 legat de un agent chimioterapic ce este eliberat la nivel tumoral prin calea HER2. Indicatia standard pentru TDM1 ramane linia a doua de tratament in boala metastatica, dupa esecul terapiei citostatice sau cu Trastuzumab in prima linie terapeutica.

Din pacate, multe dintre pacientele ale caror tumori exprima nivele crescute ale genei HER2 progreseaza sau recidiveaza, in ciuda terapiei target administrate. De asemenea, pacientele ale caror tumori prezinta receptori hormonali si care, o buna perioada de timp, raspund semnificativ la terapia hormonala, la un moment dat devin refractare la aceste medicamente.

Nu in ultimul rand, tumorile triplu negative (tumori fara expresia genei HER2 si fara receptori hormonali) sunt tumori apriori agresive, dificil de tratat si, in general, cu prognostic negativ, iar principalul tratament al acestui tip particular de tumora ramane chimioterapia.

Intrucat multe dintre terapiile actuale au, in continuare, o rata de esec semnificativ, in special in boala avansata sau metastatica, eforturile se indreapta catre gasirea de noi solutii terapeutice.

Imunoterapia in cancerul mamar

Cu toate ca neoplaziile mamare sunt considerate ca fiind slab imunogene, tot mai multe studii preclinice si clinice, deopotriva, sugereaza potentialul terapeutic al imunoterapiei in acest tip de cancere si in special in cancerele mamare HER2 pozitive sau in cancerele triplu negative.

Per total, imunoterapia prezinta avantaje-cheie comparativ cu chimioterapia sau terapia target, atat prin prisma toxicitatii, efectele secundare fiind semnificativ mai mici, ceea ce permite administrarea acestei terapii pe perioade mai lungi de timp, singura sau in asociere cu agenti chimioterapici sau cu terapia tinta, fara sa aduca toxicitati notabile pe langa acestea, cat si prin prisma eficientei.

In conditiile imunoterapiei, instalarea rezistentei este mai putin probabila, aceasta datorandu-se probabil capacitatii sistemului imun de a recunoaste si de actiona asupra mai multor antigene tumorale concomitent, in acest fel adaptandu-se continuu la modificarile celulelor canceroase.

Inhibitorii punctelor de control/imunomodulatori

O directie terapeutica ce a revolutionat terapia in cadrul cancerelor pulmonare si a melanoamelor maligne metastatice este reprezentata tocmai de catre inhibitorii punctelor de control. Plecand de la rezultatele remarcabile ale imunoterapiei in aceste localizari de boala, o serie de studii clinice s-au concentrat catre utilizarea acestor produsi si in cancerul mamar.

In mare, tinta acestor inhibitori este reprezentata de molecule care controleaza si regleaza raspunsul imun. Prin blocarea unor molecule inhibitorii sau din contra, activarea unor molecule stimulatorii, aceste molecule pot creste un raspuns imun preexistent prin "deblocarea" acestuia. Tinta este, in general, multipla.

La ora actuala, sunt o multitudine de studii clinice de faza I sau II, care au drept actori imunoterapii de genul Pembrolizumab (Anticorp anti PD1), Nivolumab (Anticorp anti PD1), Ipilimumab (Anticorp anti CTLA-4), Durvalumab (Anticorp anti PD-L1) sau Atezolizumab (Anticorp anti PD-L1), in monoterapie sau asociere cu chimioterapia, hormonoterapia sau terapia tinta.

Vaccinuri

Rolul vaccinurilor este de a stimula raspunsul imun impotriva antigenelor specifice sau asociate tumorii, pe aceasta cale punand in miscare celulele imune impotriva celulelor neoplazice care exprima aceste tipuri de antigene. Si pe aceasta directie sunt, in acest moment, in derulare o serie intreaga de trialuri clinice care studiaza aceste vacinuri in monoterapie sau in asociere cu alte terapii specifice.

Dintre acestea, cel mai reprezentativ este NeuVax, un vaccin care scade riscul de recidiva la pacientele cu expresie modesta a genei HER2, operate, sau la pacientele triplu negative sau cu ganglioni axilari pozitivi, ca terapie de mentenanta, dupa terapia oncologica standard.

Terapia celulara adoptiva

Are drept principiu recoltarea de celule T de la o pacienta cu cancer mamar, modificarea genetica a acestora sau prin actiune chimica, in vederea cresterii activitatii acestora si reintroducerea in torentul circulator, in vederea imbunatatirii raspunsului imun antitumoral.

Terapia cu virusuri oncolitice

Are drept baza administrarea de virusuri modificate care stimuleaza autodistrugerea celulelor tumorale si, pe aceasta cale, cresterea raspunsului imun antitumoral. Un asemenea virus cu rezultate promitatoare in cancerul mamar metastatic este PexaVec.

Anticorpii monoclonari

La ora actuala sunt in studii clinice o serie de anticorpi monoclonali care au drept tinta antigene specifice tumorale, cum ar fi margetuximab, a carui tinta este gena HER2, sau glembatumumag vedotin, cu tinta NMB, o glicoproteina exprimata de catre tumorile mamare triplu negative, etc.

Se anticipeaza ca interesul in identificarea de noi optiuni de imunoterapie in cancerul mamar va creste exponential, iar una dintre optiunile trecute in revista mai sus ar putea deveni disponibila pentru multe dintre paciente.

Succesul imunoterapiei in cancerul mamar va depinde de identificarea celei mai adecvate strategii pentru fiecare tip particular de tumora si pentru stadiul de boala. Micromediul leziunilor metastatice este, in general, ostil raspunsului imun secundar probabil sintezei de citokine imunosupresive, care blocheaza un raspuns imun antitumoral eficient. De aceea, utilizarea doar a unei terapii vaccinale in acest stadiu de boala este insuficienta.

Pe de alta parte, o terapie mai agresiva, asa cum este terapia celulara adoptiva cu celule T, nu isi are locul in stadii incipiente, in aceste situatii ramanand ca standard terapeutic tratamentul clasic oncologic.

Raspunsul imun nu este intotdeauna unitar si depinde, esential, de tipul de tumora. De exemplu, cancerele mamare cu receptori hormonali pozitivi prezinta o infiltrare cu celule T in stroma peritumorala de aproximativ 10%, de aproximativ 15% in tumorile HER2 pozitive si de aproximativ 20% in tumorile triplu negative.

Tocmai datorita acestor diferente si in privinta imunoterapiei se vorbeste din ce in ce mai mult despre personalizare, iar strategiile viitorului nu prea indepartat vor reuni combinatii terapeutice de genul anticorpi monoclonali si inhibitori ai punctelor de control sau vaccin asociat cu anticorpi monoclonali, etc.

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0