Hemofilia: simptome, cauze si tratament
Hemofilia este o tulburare de sângerare ereditară generată de prezența, la naștere, a mai multor anomalii genetice diferite ce cauzează o deficiență a unuia dintre cei doi factori de coagulare a sângelui: factorul VIII sau factorul IX.
Așa cum majoritatea oamenilor știu, hemofilia poate face ca pacienții să sângereze în mod neașteptat sau după răni minore.
Una dintre cele mai celebre povești ale istoriei legate de hemofilie a fost legată de fiul cel mic al tzarului Nicolai al II-lea, Aleksei, situație care a determinat-o pe tzarină să-i ceară ajutorul lui Rasputin pentru a-l vindeca. Astfel, Rasputin a preluat puterea politică și urmarea dramatică a asasinării întregii familii imperiale ruse, o știm cu toții. Din păcate, nu ajutorul divin poate ajuta un astfel de pacient, ci evitarea traumelor, transfuzii pentru a înlocui factorii de coagulare lipsă, noi tratamente biologice moderne, precum emicizumab și terapiile recombinate.
Factorii de coagulare sunt proteine din sânge care interacționează pentru a ajuta la coagularea sângelui, oprind sângerarea. Există mulți factori diferiți de coagulare iar o serie de analize de sânge sunt necesare pentru diagnostic.
Conform CDC, hemofilia este cauzată de o mutație sau modificare a uneia dintre gene care oferă instrucțiuni pentru producerea proteinelor factorului de coagulare necesare formării unui cheag de sânge. Această schimbare sau mutație poate împiedica funcționarea corectă a proteinei de coagulare sau să lipsească cu totul. Aceste gene sunt localizate pe cromozomul X. Bărbații au un cromozom X și un cromozom Y (XY), iar femelele au doi cromozomi X (XX). Bărbații moștenesc cromozomul X de la mame și cromozomul Y de la tații lor. Femelele moștenesc un cromozom X de la fiecare părinte.
De câte feluri este hemofilia?
Există două forme de hemofilie:
• Hemofilia A: reprezintă aproximativ 80% din toate cazurile, fiind o deficiență a factorului VIII de coagulare.
• Hemofilia B: reprezintă este o deficiență a factorului IX de coagulare.
Modelele de sângerare și consecințele acestor două tipuri de hemofilie sunt similare.
Hemofilia este cauzată de mai multe anomalii genetice diferite. Sunt legate de sex, ceea ce înseamnă că anomaliile genelor sunt moștenite de la mamă și că aproape toți cei care suferă de hemofilie sunt de sex masculin. Însă, hemofilia poate afecta rareori atât femeile, cât și bărbațîi.
Simptomele hemofiliei
Principalul simptom este sângerarea excesivă. Sângerarea poate fi într-o articulație sau mușchi, în interiorul abdomenului la nivel cerebral, sau de la tăieturi, proceduri dentare sau intervenții chirurgicale. Un copil care are hemofilie face vânătăi și echimoze foarte ușor.
Severitatea sângerării depinde de modul în care o anumită anomalie genică afectează activitatea de coagulare a sângelui a factorului VIII sau IX. În funcţie de nivelul factorului de coagulare, hemofilia este încadrată în una dintre următoarele categorii:
- Hemofilie ușoară: activitatea de coagulare este de 5 până la 25% din normal
- Hemofilie moderată: activitate de coagulare 1 până la 5% din normal
- Hemofilie severă: activitate de coagulare mai mică de 1% din normal
Hemofilia ușoară
Persoanele care au hemofilie ușoară pot rămâne nediagnosticate. Cu toate acestea, acești oameni pot sângera mai mult decât se aștepta după o intervenție chirurgicală, extracțîi dentare sau o leziune gravă.
Hemofilia moderată
Persoanele cu hemofilie moderată au puține episoade de sângerare neprovocată, dar intervențiile chirurgicale sau leziunile pot provoca sângerare necontrolată și fatală. În hemofilia moderată, primul episod de sângerare apare de obicei înainte că un copil să împlinească 18 luni. Sângerarea poate apărea după o rănire minoră.
Hemofilia severă
Când hemofilia este severă, apar episoade grave de sângerare și reapar după o rănire minoră sau fără un motiv aparent. În hemofilia severă, primul episod de sângerare apare adesea în timpul nașterii sau imediat după naștere. Copilul poate dezvolta o colecție de sânge sub scalp (cefalhematom) sau poate sângera excesiv în timpul circumciziei.
Chiar și o injecție într-un mușchi precum cele din timpul vaccinărilor intramusculare, cum este și vaccinul anti-COVID-19, poate provoca sângerare care are ca rezultat o vânătaie mare și o colectare de sânge (hematom). Sângerarea recurentă în articulațîi și mușchi poate duce la deformări paralizante. Sângerarea poate umfla baza limbii până când blochează căile respiratorii, îngreunând respirația. O ușoară umflătură pe cap poate declanșa sângerări substanțiale în creier sau între creier și craniu, provocând leziuni ale creierului și moartea.
Diagnosticul hemofiliei
Analize de sânge
Un medic poate suspecta hemofilie la un copil (în special la un băiat) care sângerează fără o cauză aparentă sau sângerează mai mult decât se aștepta după leziune. Un test de sânge poate determina dacă coagularea persoanei este anormal de lentă. Dacă este, alte teste de sânge pentru măsurarea nivelurilor de factor VIII și IX pot confirma diagnosticul de hemofilie și pot determina tipul și severitatea acesteia.
Testele factorilor VIII și IX determină tipul și severitatea hemofiliei. Deoarece nivelurile de factor VIII pot fi reduse și în boala von Willebrand (VWD), activitatea factorului von Willebrand (VWF), antigenul și compoziția multimerului sunt măsurate la paciențîi cu hemofilie A nou diagnosticată, în special dacă tulburarea este ușoară și istoricul familial indică că sunt afectați atât membrii familiei de sex masculin, cât și femeile. Determinarea dacă o femeie este o adevărată purtătoare a hemofiliei A este uneori posibilă prin măsurarea nivelului de factor VIII. În mod similar, măsurarea nivelului de factor IX identifică adesea un purtător de hemofilie B.
Teste de laborator
În unele centre specializate, testele genetice sunt disponibile pentru femeile care pot fi purtătoare ale genei anormale și pentru testarea prenatală a fătului.
Analiza prin reacție în lanț a polimerazei (PCR) a ADN-ului care cuprinde gena factorului VIII, disponibilă la centrele specializate, poate fi utilizată pentru diagnosticul stării de purtător al hemofiliei A și pentru diagnosticul prenatal al hemofiliei A prin prelevarea de vilozități coriale la 12 săptămâni sau amniocenteză la 16 săptămâni săptămâni. Aceste proceduri prezintă un risc de avort spontan de 0,5 până la 1%.
Tratamentul hemofiliei
Înlocuirea factorului de coagulare deficitar
Persoanele care au hemofilie ar trebui să evite situațiile care ar putea provoca sângerări și ar trebui să evite medicamentele (de exemplu, aspirina și probabil și antiinflamatoarele nesteroidiene) care interferează cu funcția trombocitelor. Ar trebui să fie conștienți în ceea ce privește îngrijirea dentară și prevenția, astfel încât să nu fie nevoie să li se extragă dinți. Dacă persoanele care au forme mai ușoare de hemofilie trebuie să aibă o intervenție chirurgicală dentară sau de altă natură, medicamentele acid aminocaproic sau desmopresină pot fi administrate pentru a îmbunătăți temporar capacitatea organismului de a controla sângerarea, astfel încât transfuziile să poată fi evitate.
Adesea, tratamentul implică transfuzii pentru a înlocui factorul de coagulare deficitar. Acești factori sunt prezenți în mod normal în componenta lichidă a sângelui (plasmă). Factorii de coagulare pot fi obținuți din sângele donat prin concentrarea sau purificarea acestora din plasmă. Factorii de coagulare purificați din plasmă sunt tratați pentru a inactiva majoritatea virusurilor care ar putea fi prezenți în plasma donată. Factorii de coagulare pot fi, de asemenea, produși într-un laborator folosind proceduri tehnologice speciale. Acești factori de coagulare fabricați se numesc concentrate de factor recombinant înalt purificat. Sunt disponibile forme recombinante ale factorului VIII și IX.
Deoarece formele recombinante nu sunt obținute de la donatori umani, ei nu prezintă riscul mic de infecție care este prezent cu factori derivați din sângele donat. Doza, frecvența și durata terapiei sunt determinate de locul și severitatea problemei de sângerare. Factorii de coagulare pot fi utilizați și pentru a preveni sângerarea înainte de intervenția chirurgicală sau la primul semn de sângerare.
Mai multe medicamente noi sunt disponibile sau sunt testate pentru a fi utilizate pentru a controla sângerarea la persoanele cu hemofilie. De exemplu, emicizumab se leagă de factorii IX și X într-un mod care permite sângelui să se coaguleze fără factorul VIII. Se pare că tratează eficient hemofilia A.
Unii oameni cu hemofilie dezvoltă anticorpi împotriva factorilor de coagulare transfuzați, care distrug factorii. Ca urmare, terapia de înlocuire a factorilor devine mai puțin eficientă. Dacă în sângele unei persoane cu hemofilie sunt detectați anticorpi, doza de factor recombinant sau concentrate plasmatice poate fi crescută sau pot fi necesare diferite tipuri de factori de coagulare sau medicamente pentru a reduce nivelurile de anticorpi.
Agenții terapeutici mai noi în studiile clinice atât pentru hemofilia A, cât și pentru hemofilia B includ fitusiran și concizumab Fitusiran este un ARN inhibitor care distruge producția de proteină anticoagulantă naturală, antitrombină. Concizumab este un anticorp monoclonal umanizat care blochează inhibitorul căii factorului tisular (TFPI), o altă proteină anticoagulantă naturală și crește producția de trombină în hemofilia A și B.
Terapia genică care utilizează o livrare inofensivă asociată cu virusul fie a genei factorului VIII, fie a genei IX este, de asemenea, în studii clinice pentru tratamentul hemofiliei A sau B
Atât VWF, cât și factorul VIII sunt stocați în corpurile Weibel-Palade ale celulelor endoteliale și sunt secretate ca răspuns la stimularea celulelor endoteliale.
Terapia adjuvantă pentru hemofilia A ușoară sau moderată poate include, prin urmare, stimularea in vivo a celulelor endoteliale ale pacientului cu analogul sintetic al vasopresinei DDAVP (deamino-D-argininevasopresină, cunoscută și că desmopresină). Așa cum este descris pentru VWD, desmopresina poate crește temporar nivelurile de factor VIII. Răspunsul pacientului trebuie testat înainte ca desmopresina să fie utilizată terapeutic. Utilizarea sa după traumatisme minore sau înainte de intervenția chirurgicală dentară electivă poate evita terapia de substituție. Desmopresina trebuie utilizată numai la paciențîi cu hemofilie A ușoară (nivele bazale ale factorului VIII ≥ 5%) care au demonstrat reactivitate.
Un agent antifibrinolitic (acid aminocaproic 2,5 până la 4 g pe cale orală de 4 ori pe zi timp de 1 săptămână sau acid tranexamic 1,0 până la 1,5 g pe cale orală de 3 sau 4 ori pe zi timp de 1 săptămână) poate fi, de asemenea, utilizat ca terapie adjuvantă în hemofilia A sau B pentru a suprima fibrinoliza și prevenirea sângerării tardive după extracția dentară sau alte traumatisme ale mucoasei orofaringiene (de exemplu, lacerația limbii).
Sursa foto: Shutterstock
Bibliografie:
1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood123:317–325, 2014.
2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med369:2313–2323, 2013.
3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.
4. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.
5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.
6. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.
7. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.
8. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.
9. Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.
Te-ar mai putea interesa și...
