Glioblastomul: noi tinte terapeutice?
Glioblastomul este cea mai frecventa si agresiva tumora cerebrala la adulti, cu o supravietuire mediana cuprinsa intre 10 si 20 de luni. Standardul terapeutic ramane interventia chirurgicala maximala, urmata de radiochimioterapie si, ulterior, de chimioterapie adjuvanta cu Temozolomida.
Odata cu aparitia recidivei, optiunile terapeutice sunt limitate, printre acestea intrand derivatii de nitrosouree si molecule cu activitate antiangiogenica de tipul Bevacizumabului, cu toate ca acesta nu este inca aprobat in Europa. Asadar, tratamentul recidivei ramane in continuare o provocare pentru comunitatea oncologica.
O crestere a capacitatii de intelegere a mecanismelor moleculare raspunzatoare de initierea si mentinerea procesului tumoral a condus la identificarea diversilor biomarkeri, precum si la evaluarea diversilor agenti farmacologici care au avut drept tinta atat celulele tumorale, cat si micromediul tumoral.
Potrivit ultimelor cercetari, glioblastoamele constituie un grup eterogen de tumori maligne care exprima o serie intreaga de alterari moleculare implicate in reglarea cresterii celulare (de exemplu, receptorii tirozinkinazici, RTK, MAPK, PI3K, etc.), repararea ADN sau apoptoza (calea supresoare p53, gena retinoblastomului, etc.), precum si in controlul statusului cromatinic, precum si in reglarea lungimii telomerilor.
Frecvent, aceste alterari deriva din aberatii ale numarului de copii genice. Cele mai frecvente amplificari se regasesc la nivelul cromozomului 7 (EGFR/MET/CDK6), cromozomului 12 (CDK4 si MDM2), precum si a cromozomului 4 (PDGFRA), in timp ce deletii se regasesc in cromozomii 9 (CDKN2A/B) si 10 (PTEN). Toate aceste variante genomice reprezinta tinte farmacologice interesante pentru cercetare.
Datorita eterogenitatii genomice marcate inter si intratumoral, este dificil sa se identifice driver-ul tumoral. De multe ori, eterogenitatea poate fi rezultanta alterarilor genomice multiple secundare activarii redundante (de exemplu, amplificarea EGFR, MET, PDGFRA, etc.) sau a variantelor multiple ale unei singure gene (de exemplu, amplificarea EGFR), care se regasesc in diferentele semnificative de sensibilitate la actiunea diversilor agenti farmacologici.
Intotdeauna cand se pune in evidenta o recidiva, ar fi ideala rebiopsierea glioblastomului tocmai din cauza diferentelor notabile de pattern dintre tumora initiala si recidiva.
Terapia anti-EGFR
Mutatii EGFR de tipul amplificarilor, rearanjamentelor sau mutatiilor punctiforme se regasesc in mai mult de jumatate dintre glioblastoame si multiple aberatii EGFR se regasesc in cadrul aceleiasi tumori. In plus, peste 20% dintre aceste tumori prezinta deletii ale exonilor 2-7, care se regasesc in amplificarea unor variante active oncogenic EGFR. Studiile preclinice au demonstrat in cadrul tumorilor cu amplificare EGFR sensibilitate limitata la inhibitori tirozinkinazici de generatia 1. Trialuri clinice recente au identificat un vaccin peptidic EGFR (rindopepimut) care prezinta activitate semnificativa in glioblastoamele recurente, in asociere cu Bevacizumab.
Terapii tinta catre alti receptori tirozin-kinazici
Amplificarea genei PDGFRA se regaseste in peste 15% dintre glioblastoame. Acest receptor tirozin-kinazic este inalt activ in toate tipurile de glioame si reprezinta unul dintre tintele cele mai interesante pentru noile tipuri de terapie.
De asemenea, studiile preclinice au evidentiat rolul oncogenic al genei c-MET, activarea acesteia fiind raspunzatoare de cresterea tumorala si invazivitate, precum si de rezistenta la diversi agenti antitumorali. Amplificarea MET, mutatia sau supraexpresia acesteia sau a ligandului acesteia - factorul hepatocitar de crestere (HGF) - ar putea fi eventuali markeri predictivi in viitorul apropiat.
Terapii anti PI3K/AKT/mTOR
In conditiile unor raspunsuri terapeutice relativ dezamagitoare cu actualii inhibitori tirozin-kinazici, s-au cautat alte solutii. In aceste conditii, calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR, frecvent afectata in majoritatea glioblastoamelor, ramane o varianta atractiva pentru multe dintre trialurile clinice.
Imunoterapia
In ultimii ani, imunoterapia in glioblastoame a suscitat un deosebit interes. Conceptul potrivit caruia sistemul nervos central este o locatie privilegiata din punct de vedere imun a fost bulversat dupa descoperirea sistemului limfatic al sistemului nervos central, care prezinta conexiuni cu ganglionii limfatici cervicali profunzi.
Agentii terapeutici de tipul inhibitorilor punctelor de control PD1/ PDL1 sau CTLA-4 s-au dovedit eficienti in multe dintre neoplazii. In glioblastoame, PDL1 este exprimat in multe dintre tumori si, din acest motiv, studiile clinice au inclus agenti terapeutici antiPDL1 in combinatiile terapeutice. In afara inhibitorilor punctelor de control, celulele dendritice sau vaccinurile peptidice sunt tot atat de promitatoare alternative terapeutice.
O intelegere mai profunda a mecanismelor moleculare raspunzatoare de dezvoltarea glioblastoamelor a condus la identificarea de diversi biomarkeri si, implicit, la diversi agenti care au drept target diferite mecanisme moleculare implicate in procesul de oncogeneza. Conceptul de medicina de precizie, in conditiile unei stratificari moleculare clare a glioblastoamelor, prinde din ce in ce mai mult contur.
Cu toate acestea, rezultatele majoritatii studiilor clinice raman inca dezamagitoare pentru glioblastoamele recidivate. Ca in oricare dintre tumorile solide, dezideratul ramane identificarea de biomarkeri credibili, fie din tumora, fie din sange si, consecutiv, aplicarea terapiilor corespunzatoare mutatiilor identificate.
Sursa foto: shutterstock.com
