Blocarea citokinelor scade riscul de deces în caz de COVID-19 (studiu)

Blocarea citokinelor poate îmbunătăți rata de supraviețuire a pacienților cu COVID-19 care prezintă un risc de insuficiență respiratorie, dar selecția pacientului pentru tratament este esențială, potrivit unui studiu apărut în jurnalul științific Nature Medicine.

Multe dintre persoanele decedate din cauza bolii COVID-19 prezentau în cadrul bolii reacții inflamatorii exagerate cu caracteristici ale sindromului de furtună de citokine și ale sindromului de detresă respiratorie acută asociat. Deși s-a demonstrat că un antiviral numit remdesivir reduce durata de spitalizare pentru pacienții internați cu COVID-19, doar abordările antiinflamatorii au îmbunătățit șansele de supraviețuire ale acestor pacienți. 

S-a demonstrat că administrarea de glucocorticoizi imunosupresori pacienților care aveau nevoie de oxigen a avut efecte foarte bune asupra acestora. Însă, în absența unei cerințe de oxigen sau în absența inflamației sistemice substanțiale (măsurată prin proteina C-reactivă), pacienții tratați cu glucocorticoizi pot avea perspective mai slabe decât cei care primesc îngrijiri standard. 

Astfel, selectarea pacienților potriviți și momentul administrării glucocorticoizilor sunt esențiale pentru a obține cele mai bune rezultate pentru supraviețuirea acestora. În mod ideal, este necesară utilizarea mai timpurie a terapiei anti-citokine pentru a preveni așa-numita furtună de citokine, fără a crește replicarea virală.

Anakinra crește șansele de supraviețuire ale anumitor pacienți spitalizați cu COVID-19

În acest studiu¹ apărut în septembrie 2021 în jurnalul Nature Medicine, cercetătorii au raportat evaluarea blocadei citokinei IL-1 prin intermediul recombinantului uman antagonist al receptorului IL-1 anakinra la pacienții internați cu COVID-19 în formă gravă. 

Aproape 600 de pacienți cu pneumonie cauzată de COVID-19, care prezentau risc de insuficiență respiratorie, au fost repartizați aleatoriu să primească fie anakinra, fie placebo (împreună cu îngrijirile standard) cât mai devreme în timpul spitalizării, înainte de a avea nevoie de ventilație mecanică.

Este posibil ca nivelul suPAR ridicat să îi fi identificat nu numai pe acei pacienți cu inflamație în exces, ci și pe cei cu leziuni ale organelor, cum ar fi leziuni renale sau ocluzie cardiovasculară din cauza trombozei asociate cu COVID-19. Deși peste 80% dintre pacienții din ambele brațe ale studiului - placebo și anakinra - au primit, de asemenea, glucocorticoizi de îngrijire standard, celor pe anakinra li s-au îmbunătățit în mod semnificativ șansele de supraviețuire și li s-a scurtat șederea în spital. 

Aceste rezultate vin în contradicție cu cele ale unui alt studiu² randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu canakinumab, un anticorp monoclonal împotriva IL-1β, care a inclus 454 de pacienți spitalizați, hipoxemici, cu pneumonie cauzată de COVID-19, tratați înainte de a fi puși pe ventilație mecanică. 

Pentru a fi înscriși în studiu, a fost necesar ca pacienții să fi avut un nivel crescut al proteinei C-reactive sau al feritinei, ambele fiind indicatori ai furtunii de citokine. Deși a existat o tendință spre creșterea șanselor de supraviețuire în brațul cu canakinumab și un număr substanțial mai mare de pacienți din brațul placebo au primit blocante IL-6 sau anakinra după randomizare, cercetarea nu a demonstrat o probabilitate semnificativ mai mare de supraviețuire pentru cei care au primit canakinumab.

Există câteva diferențe importante între aceste două studii, afirmă savanții, una fiind aceea că anakinra blochează semnalizarea atât a IL-1α cât și a IL-1β, în timp ce canakinumab se leagă doar de IL-1β. Endoteliul infectat cu SARS-CoV-2 poate fi o sursă deosebit de importantă de IL-1α care nu este vizată de canakinumab. În plus, selecția pacienților în funcție de nivelul suPAR mai degrabă decât în funcție de nivelurile proteinei C-reactive sau ale feritinei ar putea să-i identifice mai bine pe acei pacienți cu pneumonie asociată cu COVID-19 care ar beneficia cel mai mult de blocada IL-1.

O altă abordare orientată către citokine pentru tratarea formelor grave de COVID-19  include blocarea IL-6 cu anticorpi monoclonali fie pentru IL-6, fie pentru receptorul IL-6. Mai multe studii clinice au analizat inhibarea IL-6 pentru tratamentul bolii COVID-19 și rezultatele au fost diverse. De exemplu, nu s-a demonstrat niciun beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea în studiile randomizate, controlate cu placebo, oarbe, dar în studiile mari, non-oarbe, randomizate au apărut beneficii în ce privește supraviețuirea prin blocarea IL-6.

Și meta-analizele sugerează unele beneficii modeste obținute cu această abordare terapeutică, dar selecția pacienților și momentul administrării par a fi factori cheie pentru a se obține rezultate satisfăcătoare. Un studiu³ randomizat, controlat cu placebo, de inhibare a Janus-kinazei a arătat, de asemenea, o îmbunătățire a șanselor de supraviețuire în caz de COVID-19 în formă severă, în prezența tratamentului cu glucocorticoizi de fond (primit de 89% dintre pacienții înscriși în studiu).

Furtuna de citokine corelată cu COVID-19, diferită de cea clasică

Ce rămâne în continuare un mister, spun oamenii de știință, este care citokină sau care citokine ar trebui țintite în caz de pneumonie severă generată de COVID-19. Ce pare să fie clar este că furtuna de citokine asociată cu COVID-19 este o situație deosebită. Studiile care explorează biomarkerii serici diferențiază în mod clar furtuna de citokine indusă de COVID-19 de cea clasică, cum ar fi sindromul de activare a macrofagelor sau limfohistiocitoza hemofagocitară. 

Unele dintre nivelurile relativ reduse de citokine la pacienții cu COVID-19 pot fi legate de limfopenia profundă observată la aceștia. Prin comparație, tulpinile letale ale virusului gripal, inclusiv virusul care a provocat pandemia de gripă din 1918, pot duce la o furtună de citokine clasică. 

Cu toate acestea, inhibarea răspunsului imun hiperinflamator în pneumonia severă dată de COVID-19 îmbunătățește fără îndoială șansele de supraviețuire ale pacienților, în special prin glucocorticoizi administrați celor care au nevoie de oxigen suplimentar. 

Momentul administrării agenților imunosupresori sau imunomodulatori este esențial: suprimarea răspunsului gazdei prea devreme în timpul replicării virale rapide este probabil dăunătoare, în timp ce necesitatea sprijinului respirator poate fi momentul potrivit pentru a interveni. Abordările terapeutice mai țintite, cum ar fi prin anakinra, pot permite totuși introducerea mai devreme a tratamentului anti-citokine.

Concluzia cercetătorilor este că blocarea IL-1 cu anakinra la anumiți pacienți cu pneumonie asociată cu COVID-19 poate câștiga teren pe măsură ce vor apărea dovezi științifice suplimentare. Între timp, este important să se continue eforturile de prevenire a răspândirii și dezvoltării infecției severe cu SARS-CoV-2. Cea mai bună metodă de încercare a opririi pandemiei este vaccinarea anti-COVID-19. De asemenea, este necesară respectarea măsurilor de protecție privind purtarea corectă a măștii faciale, igiena corespunzătoare și distanțarea socială.

 

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Nature Medicine - Calming the cytokine storm in COVID-19
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01500-9
1. Studiul „Calming the cytokine storm in COVID-19”, apărut în Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01500-9, autori: Cron, R.Q et al.
JAMA Network - Effect of Canakinumab vs Placebo on Survival Without Invasive Mechanical Ventilation in Patients Hospitalized With Severe COVID-19.A Randomized Clinical Trial
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2782185
2. Studiul „Effect of Canakinumab vs Placebo on Survival Without Invasive Mechanical Ventilation in Patients Hospitalized With Severe COVID-19. A Randomized Clinical Trial”, apărut în JAMA. 2021;326(3):230-239. doi:10.1001/jama.2021.9508, autori: Roberto Caricchio et al.
The New England Journal of Medicine - Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2101643
3. Studiul „Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia”, apărut în N. Engl. J. Med., iulie 2021; 385:406-415 DOI: 10.1056/NEJMoa2101643, autori: Patrícia O. Guimarães et al.


Te-ar mai putea interesa și...


 

 

 

Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0