Pentru prima data, anul 2017 a insemnat un " inceput" in imunoterapia cancerelor sferei digestive odata cu aprobarea accelerata de catre Agentia Federala a Medicamentului (FDA) a unui anticorp antiPD-L1 in cancerele colorectale inalt imunogene, asa cum sunt considerate cancerele colorectale metastatice care prezinta instabilitate microsatelitara(MSI) si care au progresat la chimioterapia standard.

Anul 2017 a insemnat de asemenea validarea ca biomarker exprimarea proteinei PD-L1 la nivel tumoral si a deschis calea imunoterapiei in conditiile expresiei semnificative( >50%) a acesteia. In aceste conditii anticorpul anti PD-L1(Pembrolizumab) a primit aprobare de utilizare practic in toate tumorile solide nerezecabile sau metastatice ale sferei gastrointestinale care prezinta instabilitate microsatelitara care au progresat pe terapiile standard si pentru care nu exista alternative terapeutice satisfacatoare.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Punctul nodal in tratamentele de ultima generatie il reprezinta conceptul de instabilitate microsatelitara, concept cunoscut de cateva decade dar aprofundat in ultimii ani. Actual, identificarea instabilitatii microsatelitare reprezinta rutina fiecarui examen anatomopatologic in cancerul colorectal reprezentand un element important care decide tratamentul adjuvant in stadiile initiale operabile si pe de alta parte identifica cazurile refractare la terapia adjuvanta pe baza de Fluorouracil.

Proteinele reparatorii ale ADN( MLH1, PMS2, MSH2) contribuie la repararea leziunilor ADN precum si a erorilor care apar in procesul de replicare. Mutatiile genelor MMR, frecvent intalnite in sindroame genetice de tipul Sindromului Lynch, conduc la aparitia de tumori colorectale cu instabilitate microsatelitara. In cancerele colorectale sporadice, alterarile genetice care duc la metilarea ADN(MLH-1) duc la aparitia instabilitatii microsatelitare.

Deoarece 18-20 % dintre pacientii cu cancer colorectal incipient prezinta instabilitate microsatelitara, screening-ul general a permis identificarea pacientilor cu risc pentru sindromul Lynch sau pentru cancerul colorectal non-polipos.

In cancerele colorectale avansate sau metastatice sporadice, fenotipul instabil este identificat intr-un procent de aproximativ 5%. Prognosticul cancerelor metastatice cu instabilitate microsatelitara este suplimentar negativ prin raspunsul slab la chimioterapia standard. Tumorile care prezinta instabilitate microsatelitara sunt asociate cu o infiltratie limfocitara semnificativa peritumorala si ca urmare cu o exprimare semnificativ crescuta a reglatorilor punctelor de control. Din acest motiv, inhibitorii punctelor de control de tipul Pembrolizumab sau Nivolumab, pot reprezenta o optiune importanta in aceste afectiuni. In plus, tumorile care prezinta instabilitate microsatelitara se asociaza cu un numar semnificativ mai mare de mutatii. Mutatiile in exces inseamna neoantigene tumoral specifice care odata exprimate pe suprafata celulelor tumorale, reprezinta un target pentru celulele T. Prin prisma acestor caracteristici asteptarile de la imunoterapiile cu inhibitori ai punctelor de control sunt semnificative.

Rezultatele studiilor clinice de faza II legate de utilizarea Pembrolizumab si respectiv Nivolumab in cancerele colorectale cu instabilitate microsatelitara au fost semnificative, cu o rata de raspuns de aproximativ 40%. Marea majoritate a pacientilor au avut raspunsuri durabile. Aceste rezultate au marcat un nou concept terapeutic legat de imunoterapie in cancerele colorectale metastatic inalt instabile, concept extins si pentru alte cancere digestive non-colorectale dar cu instabilitate microsatelitara.

Rezultate spectaculoase au fost inregistrate si in cancerele pancreatice metastatice refractare componente ale Sindromului Lynch precum si cancerele colorectale metastatice sporadice cu status de performanta deficitar.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Trebuie retinut ca ca nu toti pacientii care prezinta instabilitate microsatelitara raspund semnificativ la imunoterapie. In fapt, aproximativ 60% dintre acesti pacienti prezinta un raspuns suboptimal sau chiar boala progresiva. Din acest motiv, este necesar ca studiile sa continue pentru a identifica mecanismele rezistentei la inhibitorii PD-1 sau de a reface raspunsul imun alterat. In acest sens strategiile terapeutice combina agenti care cresc nivelul limfocitelor T la nivel peritumoral cu inhibitori PD-1. Acest tip de agenti sunt inhibitori MEK, STAT, BRAF, etc. Un prim pas a fost facut de asocierea unui inhibitor MEK asa cum este Cobimetinib cu un inhibitor PD-L 1de tipul Atezolizumab iar rezultatele sunt incurajatoare.

Sursa foto: Shutterstock