Driveri oncogenici rar întâlniți în cancerul pulmonar fără celule mici

Identificarea alterărilor genetice în cancerul pulmonar fără celule mici a transformat diagnosticul și, implicit, tratamentul pacienților cu boala avansată.

Identificarea mutațiilor activatoare ale genei EGFR în 2004 a reprezentat începutul căilor de înțelegere a biologiei complexe a subtipurilor moleculare de cancer pulmonar. Din ce în ce mai multe alterări genetice sunt puse in evidență, astfel că, la ora actuală, mai mult de 60% dintre adenocarcinoamele pulmonare prezintă alterări genetice bine definite și care pot fi atacate prin terapii target.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Ce este cancerul pulmonar fără celule mici?

Cancerul pulmonar fără celule mici reprezintă aproximativ 85% dintre toate cancerele pulmonare. Din punct de vedere histologic, el este împărțit în mai multe clase:

  • adenocarcinomul;
  • carcinomul cu celule scuamoase;
  • carcinomul cu celule mari.

Este o boală de multe ori subtilă, care nu produce apariția simptomelor până când nu este în stadiu avansat.

La diagnosticul inițial de cancer pulmonar, experții spun că 20% dintre pacienți au boala localizată, 25% dintre pacienți au metastaze regionale, iar 55% dintre pacienți au tumori aflate la distanțe mai mari, care s-au răspandit.

Simptomele depind, însă, de localizarea cancerului. Cele mai frecvente semne și simptome în cancerul pulmonar sunt:

  • tusea;
  • durerea în piept;
  • dificultatea în respirație;
  • tusea prin care se elimină sânge;
  • respirație suierătoare;
  • voce răgușită;
  • infecții recurente (bronșită și pneumonie);
  • scăderea în greutate și pierderea poftei de mâncare;
  • stare de oboseală.

Principalele mutații identificate la ora actuală sunt: MET, RET, HER2 sau NTRK

MET este o protooncogenă care codifică domeniul transmembranar al receptorului tirozinkinazic. Legarea acestui receptor cu diverși liganzi activează proliferarea celulară. Cancerele pulmonare MET pozitive reprezintă, undeva în jur de 5% din totalul adenocarcinoamelor. Alterări ale exonului 14 MET se regăsesc în 4% dintre adenocarcinoamele pulmonare și se asociază, în general, obiceiului fumatului, precum și vârstelor înaintate.

La ora actuală, o serie întreagă de compuși care sunt inhibitori tirozinkinazici multitarget sunt subiectul mai multor trialuri clinice (de exemplu, cabozantinib, crizotinib, merestinib). Amplificarea MET a fost identificată la 5-20% dintre adenocarcinoamele pulmonare după tratamentul cu inhibitori EGFR (Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib) și, la ora actuală, este descrisă ca și mecanism alternativ de rezistență la terapia anti EGFR.

În aceste condiții, asocierea unui agent anti EGFR cu agent anti MET reprezintă concluzia firească de tratament în vederea întâmpinării rezistenței.

RET este un receptor tirozinkinazic care induce proliferarea celulară, migrația, dar și diferențierea celulelor odată ce aceasta este activată. Mutația RET se întâlnește în 1,4% dintre cancerele pulmonare fără celule mici și, în special, la tineri și nefumători. Principalele molecule care au drept tintă gena RET sunt Cabozantinib, Vandetanib sau Sunitinib, iar ratele de răspuns sunt cuprinse între 37% (cabozantinib) și 22% (sunitinib). Supraviețuirea globală medie a fost de 6,8 luni pentru toți pacienții.

Un produs cu adevărat revoluționar, cu o rată globală de răspuns de peste 70%, ar putea fi "noul star" în terapia cancerelor pulmonare RAS pozitive. Acesta nu are încă o denumire comercială, fiind cunoscut din studiile clinice sub denumirea de LOXO-292.

HER2 este un membru al familiei de receptori tirozinkinazici ERB. Nu are un ligand cunoscut și se activează prin homodimerizare sau heterodimerizare cu alți membri ai familiei erB. Amplificarea HER este foarte rară, reprezentând 2% din totalul cancerelor pulmonare.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Poziotinib este un nou inhibitor HER potent cu rate de răspuns semnificativ în trialurile clinice de faza 2, dar și moleculele antiHer "clasice" Trastuzumab, Neratinib, Afatinib, Lapatinib, Dacomitinib etc. S-au dovedit a fi multe opțiuni terapeutice pentru cancerele pulmonare HER 2 pozitive.

NTRK (Kinaza tropomiozinica) este o altă țintă terapeutică extrem de interesantă, prezentă în mai multe tumori, printre care și cancerul pulmonar fără celule mici. Din păcate, expresia NTRK este sub 1% din totalul cancerelor pulmonare. În ciuda frecvenței mici a acestor mutații, rata de răspuns și mai ales intervalul de răspuns la agenți anti NTRK (entrectinib, larotrectinib) sunt semnificativ crescute.  Peste jumătate dintre pacienți rămânând stabili, fără progresia bolii la 1 an de zile de la începerea tratamentului.

Terapiile target au îmbunătățit prognosticul și supraviețuirea în multe dintre cancerele pulmonare și tot mai multe ținte si terapii continuă să fie identificate. Secventierea genomică, ce utilizează atât probe de țesut, cât și ADN tumoral circulant, contribuie la o mai bună înțelegere a biologiei moleculare tumorale și, implicit, la alegerea celor mai bune opțiuni terapeutice.

În plus, acestea vor permite înțelegerea mecanismelor de rezistență de novo sau dobândită și luarea de măsuri în consecință pentru pacienții cu cancer pulmonar.

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0