Melanomul malign avansat - prezent și perspective

Noile metode de tratament pentru melanom par promițătoare în remisia acestui cancer.

Melanomul este un tip de cancer de piele care se dezvoltă din celule pigmentate numite melanocite. În cazul în care nu a fost depistat devreme, melanomul pătrunde prin piele și devine nodular. 

Principala cauză a apariției melanoamelor este expunerea la razele ultraviolete. Aici este vorba nu doar de expunerea la soare, ci și la solarele din saloanele de înfrumusețare. 

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Melanomul este cea mai periculoasă formă de cancer de piele, afectând peste 3 milioane de oameni în 2015. Bărbații sunt mai afectați decât femeile, parțial pentru că sunt mai puțin informați de pericolele expunerii la soare, dar și din cauza reticenței de a folosi loțiune solară zilnic.

Simptome și diagnostic

Alunițele sunt grupări de melanocite inofensive. Dar când își schimbă culoarea, dimensiunea sau forma devine neregulată, este posibil să se fi format un melanom. Melanomul apare ca o decolorare a pielii și poate lua forma unei alunițe. 

Este foarte important ca melanomul malign să fie depistat devreme, astfel crescând semnificativ șansele de supraviețuire. În caz opus, când este depistat prea târziu, este posibil ca melanomul deja să fi metastazat în alte zone ale corpului. Celulele canceroase călătoresc prin sânge și sistemul limfatic, și se pot opri în creier, noduli limfatici, plămâni sau ficat.

Diagnosticul este pus de medicul dermatolog, după anamneza pacientului și prelevarea unei porțiuni a zonei afectate pentru biopsie. Tot medicul poate decide efectuarea unei biopsii a ganglionilor limfatici, pentru a verifica răspândirea celulelor canceroase.

Perspective de tratament

În ultimii zece ani, progresele în terapia melanomului malign avansat și metastatic sunt remarcabile. Dacă până în urmă cu zece ani, arsenalul terapeutic era extrem de limitat, cu Dacarbazina ca standard terapeutic, în prezent situația s-a îmbunătățit evident, odată cu cunoașterea în profunzime a mecanismelor de aparitie ale acestei boli, precum și a echipamentului genic implicat în apariția și dezvoltarea acestei boli. Primul pas a fost făcut odată cu introducerea Ipilimumab în arsenalul terapeutic, un produs imunologic care se poate spune ca a revoluționat abordarea terapeutică în melanomul malign. Mai departe, post Ipilimumab, o serie întreagă de terapii target, imunoterapii, vaccinuri etc. au intrat în arsenalul terapeutic pentru această maladie devastatoare.

Ipilimumab a fost prima opțiune terapeutică a ultimilor zece ani, terapie care a demonstrat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea generală. Ipilimumab este anticorp monoclonal IgG care acționează împotriva antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) conducând la inactivarea acestora.

Inhibitorii BRAF

O cale extrem de importantă în mutageneza melanomului malign este calea genică RAS-RAF-MEK-ERK. Mai mult de jumătate dintre melanoamele maligne conțin mutații driver ale proteinkinazei serin-treoninice BRAF. Mutațiile BRAF determină activarea și subsecvent proliferarea celulelor melanice. Inhibitorii BRAF au demonstrat o creștere semnificativă a supraviețuirii fără progresia bolii precum și a supraviețuirii globale comparativ cu chimioterapia standard (Dacarbazina). Efectele secundare cele mai comune ale terapiei cu inhibitori BRAF rămân artralgiile, oboseala, fotosensibilitatea și eczemele. Inhibarea selectivă BRAF poate conduce la o activare paradoxală a căii enzimatice MAPK, ceea ce poate duce la proliferarea celulară mai ales în celulele cu mutații RAS preexistente.

Inhibitorii MEK

Inhibarea căii enzimatice MEK este o cale la fel de importantă în terapia melanomului. Inhibitorul MEK, Trametinib a demonstrat, la rândul lui, superioritate față de chimioterapie în privința răspunsului terapeutic.

Inhibitorii PD1

PD1 este o molecula imunomodulatoare situată pe suprafața limfocitelor T. Aceasta se asociază cu ligandul PDL1 situat pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen. PDL1 este de asemenea un ligand situat pe suprafața celulelor tumorale.

Nivolumab și Pembrolizumab  sunt anticorpi monoclonali IGG4 împotriva PD1. Atât Nivolumab cât și Pembrolizumab blocând PD1, blochează consecutiv interacțiunea PD1-PDL1, facilitând răspunsul efector antitumoral și activarea celulelor T. Ambele molecule imunoterapice au demonstrate beneficii semnificative în ceea ce privește supraviețuirea generală versus chimioterapia. Deși rata de răspuns global este inferioară comparativ cu agenții inhibitori BRAF, răspunsul pe termen lung este superior. Inhibitorii PD1 se însoțesc frecvent de remisiuni pe termen lung. În plus, tolerabilitatea acestor agenți este superioară agenților target.

Talimogene laherparepvec (TVEC) este singurul virus oncolitic aprobat pentru terapia melanomului malign care se administrează intralezional. Conține virusul herpes-simplex 1 modificat genetic. Administrarea intralezională conduce la sinteza locală de factor  stimulator al granulocitelor și induce prin acțiune directă liza tumorală. Prin liză se eliberează local o serie de antigene care genereaza răspuns imun antitumoral.

Terapia combinată  

Rezistența dobândită este principala provocare atât pentru terapia țintă cât și pentru imunoterapie. În plus, monoterapiile au în general o rată de răspuns modestă. În aceste condiții, diferitele combinații terapeutice reprezintă subiectul mai multor studii clinice în derulare.

Terapia combinată BRAF și MEK

Monoterapia cu agent target este însoțită inevitabil de rezistența terapeutică. Mecanismele de rezistență sunt numeroase și includ amplificarea genei RAF, mutații ale familiei de gene RAS, mutatii MEK, supraexpresii sau deleții ale diverselor proteine. Majoritatea acestor mecanisme duc invariabil la activarea căii MAPK, motiv pentru care asocierea inhibitorilor BRAF cu inhibitori MAPK este o consecință logică de asociere. Combinații între vemurafenib, cobimetinib, dabrafenib și trametinib sau encorafenib reprezintă standard terapeutic pentru melanomul malign metastatic BRAF mutant.

Imunoterapia combinată

Deși rezistența terapeutică este comună și pentru imunoterapie, mecanismul rezistenței nu este pe deplin înțeles. Cea mai uzuală combinație de imunoterapie este Ipilimumab cu Nivolumab, cu rezultate semnificativ superioare monoimunoterapiei dar cu toxicitate semnificativă.

Imunoterapie asociată cu TVEC

Virusurile oncolitice acționează sinergic cu imunoterapia sistemică. TVEC expune antigenele associate tumorii la răspunsul imun antitumoral, crescând receptivitatea la agenții anti PD1.

Alte opțiuni combinative folosesc imunoterapia împreună cu factori de creștere a coloniilor granulocitare, cu factori de creștere endoteliali vasculari, cu terapii target, radioterapie, chimioterapie etc.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

 

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0