Un studiu¹ realizat de o echipă internațională de cercetători dezvăluie mecanisme și potențiale ținte terapeutice pentru boala COVID-19. Rezultatele indică faptul că sistemul imunitar înnăscut este grav dereglat de infecția cu SARS-CoV-2.

COVID-19 reprezintă o criză globală, și cu toate acestea există încă mari lacune de cunoaștere cu privire la imunitatea umană în fața SARS-CoV-2. Înțelegerea mecanismelor imunologice care stau la baza prezentărilor clinice diverse ale bolii COVID-19 reprezintă un pas critic în conceperea strategiilor terapeutice raționale. 

Rapoarte recente sugerează că pacienții cu COVID-19 sunt caracterizați de limfopenie (nivel foarte scăzut al limfocitelor, principalele tipuri de celule imunitare) și un număr crescut de neutrofile (globule albe aflate în prima linie a răspunsului sistemului imunitar la agresiuni). 

Majoritatea pacienților cu o formă severă de COVID-19 prezintă niveluri crescute de citokine proinflamatorii, inclusiv IL-6 și IL-1β, precum și MCP-1, IP-10 și G-CSF în plasmă. S-a propus ideea că nivelurile ridicate de citokine proinflamatorii pot duce la șoc, precum și la insuficiență respiratorie sau insuficiență multiplă de organ, iar mai multe studii pentru evaluarea mediatorilor inflamatori sunt încă în desfășurare.

La unii pacienți cu COVID-19, s-a redus expresia citokinelor proinflamatorii de către celulele mieloide, în schimb, au existat niveluri plasmatice sporite de mediatori inflamatori, incluzând EN-RAGE, TNFSF14 și oncostatin-M, care s-au corelat cu severitatea bolii și au crescut produsele bacteriene în plasma umană.

Cu toate acestea, se știe prea puțin despre mecanismele imunologice care stau la baza gravității COVID-19 și măsura în care acestea diferă de răspunsul imunitar în fața altor virusuri respiratorii. Mai mult, rămâne necunoscut răspunsul la întrebarea dacă indivizii din diferite părți ale lumii răspund diferit la SARS-CoV-2. 

Sistemul imunitar, grav afectat de atacul infecției cu SARS-CoV-2

În studiul curent, publicat în septembrie 2020, oamenii de știință au utilizat o abordare biologică a sistemelor pentru a analiza răspunsul imunitar la 76 de pacienți cu COVID-19 și la un grup de control alcătuit din persoane de același sex și aceeași vârstă (aproximativ 69 de ani) din două cohorte îndepărtate geografic.

Astfel, echipa de cercetare a urmat o abordare bazată pe biologia sistemelor pentru a determina răspunsurile imunitare ale persoanelor afectate de COVID-19. Analiza citometriei în masă a leucocitelor din sângele periferic din două cohorte independente, din Hong Kong și Atlanta, a relevat câteva caracteristici comune ale răspunsurilor imunitare induse în urma infecției cu SARS-CoV-2. 

A existat o creștere izbitoare și prelungită a frecvențelor plasmoblastelor și celulelor T efectoare CD8 în sângele periferic, în concordanță cu alte studii recente. De asemenea, celulele T efectoare au continuat să crească până la 40 de zile după debutul simptomelor. Alte studii au arătat că infecția cu SARS-CoV-2 induce epuizare și apoptoză (moarte celulară) în celulele T. Spre deosebire de activarea robustă a celulelor B și T, s-a observat o scădere semnificativă a frecvenței limfocitelor plasmocitoide, afectate de boala COVID-19.

În plus față de producția de interferon alfa (IFN-a) afectată de plasmocitoide, a existat o diminuare marcată a citokinelor proinflamatorii IL-6, TNF-a și IL-1β produse de monocite și mieloide. Aceste rezultate sugerează un răspuns înnăscut afectat în leucocitele pacienților cu COVID-19. 

Citokinele proinflamatorii, asociate cu bacteriile de origine pulmonară

Analiza multiplexă a citokinelor plasmatice a relevat niveluri sporite ale mai multor citokine proinflamatorii, așa cum s-a observat anterior și o asociere puternică a mediatorilor inflamatori EN-RAGE, TNFSF14 și OSM cu severitatea clinică a bolii. 

Citokinele proinflamatorii observate în plasmă provin probabil din celulele din țesutul pulmonar, mai degrabă decât din celulele din sângele periferic. Luate împreună cu datele de citometrie în masă, datele legate de citokinele plasmatice pot fi utilizate pentru a construi un profil imunologic face diferența între forma gravă și cea moderată de COVID-19.

În rezumat, acest studiu sugerează că infecția cu SARS-CoV-2 are ca rezultat o divizare spațială în răspunsul imunitar înnăscut, caracterizat prin suprimarea imunității înnăscute, în fața răspunsurilor proinflamatorii raportate la plămân. Mai mult decât atât, există o schimbare temporală în răspunsul citokinei de la un răspuns IFN timpuriu, dar tranzitoriu, de tip 1, la un răspuns proinflamatoriu în etapele ulterioare și mai severe, similar cu cel observat cu alte boli, cum ar fi gripa.

În mod surprinzător, au existat niveluri sporite de ADN bacterian și lipopolizaharide (constituenți ai pereților celulari ai bacteriilor gram-negative) în plasmă, care au fost corelate pozitiv cu nivelurile plasmatice ale EN-RAGE, TNFSF14, OSM, precum și IL-6, ceea ce sugerează un rol pentru produsele bacteriene, poate de origine pulmonară, în creșterea producției de citokine inflamatorii în boala COVID-19 severă. 

Consecința biologică a răspunsului imunitar înnăscut afectat în sângele periferic nu este cunoscută, dar poate reflecta un mecanism homeostatic pentru a preveni hiperactivarea sistemică în fața inflamației tisulare. În cele din urmă, aceste rezultate evidențiază molecule precum EN-RAGE sau TNFSF14 și receptorii lor, care ar putea reprezenta o țintă terapeutică împotriva bolii COVID-19.

Date factuale despre COVID-19

COVID-19 se prezintă cu un spectru de fenotipuri clinice, majoritatea pacienților având simptome ușoare până la moderate, cu 15% dintre pacienți progresând de obicei într-o săptămână spre o boală severă sau critică, care necesită spitalizare, iar o minoritate dintre aceștia dezvoltă sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA), care necesită ventilație mecanică. 

Datele epidemiologice de până acum sugerează că boala COVID-19 are o rată de fatalitate a cazurilor de câteva ori mai mare decât cea a gripei sezoniere. Persoanele în vârstă și persoanele cu comorbidități medicale subiacente, precum boli cardiovasculare, diabet zaharat, boli pulmonare cronice, boli renale cronice, obezitate, hipertensiune arterială sau cancer au o rată de mortalitate mult mai mare decât adulții tineri sănătoși. 

Cauzele care stau la baza acestei stări de fapt nu sunt clar cunoscute, dar pot fi provocate de un răspuns afectat la interferon și de răspunsuri inflamatorii dereglate, așa cum s-a observat în cazul altor infecții cu coronavirusuri, cum ar fi sindromul respirator acut sever (SARS) și sindromul respirator din Orientul Mijlociu (MERS). 

Răspunsul imunitar la SARS-CoV-2 implică atât imunitatea mediată de celule, cât și producția de anticorpi. Majoritatea statelor membre UE/SEE au niveluri scăzute de seropozitivitate în populația generală. Cu modelele actuale de transmitere, este puțin probabil ca nivelul imunității populației atinse până în iarna 2020-2021 să fie suficient pentru protecția indirectă.

Bibliografie:
Science - Systems biological assessment of immunity to mild versus severe COVID-19 infection in humans
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/10/science.abc6261
1. Studiul „Systems biological assessment of immunity to mild versus severe COVID-19 infection in humans”, apărut în Science  11 Aug 2020: eabc6261 DOI: 10.1126/science.abc6261, autori: Prabhu S. Arunachalam et al.
ECDC - Immune responses and immunity to SARS-CoV-2
https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/latest-evidence/immune-responses