Prioritățile viitorului în terapia cancerului ovarian
Prioritățile viitorului în terapia cancerului ovarian
Prioritățile viitorului în terapia cancerului ovarian
1. Ce este cancerul ovarian
2. Ce probleme ridică cancerul ovarian
3. Prioritățile în terapia cancerului ovarian
a. Avansarea terapiilor țintite și a medicinei personalizate
b. Valorificarea imunoterapiei
c. Explorarea unor noi căi de moarte celulară, precum ferroptoza
d. Prevenirea și detectarea precoce a cancerului ovarian
Cancerul ovarian rămâne unul dintre cancerele dificil de diagnosticat în stadii precoce, din cauza lipsei semnelor și a simptomatologiei specifice acestei boli.
Cancerul ovarian afectează aproximativ 1 din 78 de femei pe parcursul vieții, adesea declanșându-se fără semne clare de avertizare, cum ar fi balonare persistentă sau dureri abdominale. Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate în stadii avansate, ceea ce face ca tratamentul să fie dificil. Standardele actuale includ intervenția chirurgicală pentru a îndepărta cât mai mult posibil din tumoră, urmată de medicamente chimioterapice precum carboplatină și paclitaxel. Deși acestea pot micșora inițial tumorile, adesea se dezvoltă rezistență, ducând la recurență la până la 80% dintre paciente.
Aprobările recente, cum ar fi inhibitorii PARP pentru cele cu mutații ale genei BRCA, au extins supraviețuirea fără progresia bolii, dar câștigurile generale în ceea ce privește supraviețuirea rămân modeste. Bevacizumab, un medicament anti-angiogeneză, este uneori adăugat pentru a bloca alimentarea cu sânge a tumorilor, însă efectele secundare, cum ar fi hipertensiunea arterială, îi limitează utilizarea.
1. Ce este cancerul ovarian
Cancerul ovarian afectează în principal ovarele, organele mici responsabile de producerea de ovule și hormoni precum estrogenul. Cel mai frecvent tip, carcinomul ovarian seros de grad înalt (HGSOC), reprezintă aproximativ 70% dintre cazuri și adesea își are originea în trompele uterine înainte de a se răspândi. Diagnosticul apare de obicei târziu - în stadiile III sau IV - deoarece simptomele, precum balonarea, durerea pelvină sau oboseala imită problemele de zi cu zi.
Îngrijirea standard implică chirurgia citoreductivă, în care chirurgii îndepărtează cât mai multă tumoare posibil, urmată de chimioterapie pe bază de platină, cum ar fi carboplatina, combinată cu taxani, cum ar fi paclitaxelul.
Această abordare obține răspunsuri inițiale la peste 80% dintre paciente, dar recurența este frecventă și boala devine rezistentă la platină (progresie în decurs de șase luni). Terapiile de întreținere, inclusiv inhibitorii PARP (PARPi), cum ar fi olaparib, niraparib și rucaparib, au schimbat tratamentul pentru cele cu mutații BRCA sau deficit de recombinare omoloagă (HRD), prelungind timpul fără progresia bolii. Bevacizumab, care privează tumorile de flux sangvin, este adesea recomandat, dar beneficiile sunt limitate de efectele secundare și de îmbunătățirile modeste ale supraviețuirii generale.
În ciuda acestor tratamente, supraviețuirea la cinci ani se situează în jurul a 45-50%, subliniind necesitatea unor priorități precum depășirea rezistenței, creșterea preciziei și integrarea de noi mecanisme de acțiune.
2. Ce probleme ridică cancerul ovarian
Deși relativ rar, comparativ cu alte neoplazii, cancerul ovarian rămâne o problemă importantă de sănătate publică, pe de o parte din cauza stadiului avansat la momentul diagnosticului iar pe de altă parte datorită resurselor terapeutice relativ limitate. Din acest motiv se impune identificarea unor biomarkeri cât mai credibili, validați, unanim recunoscuți și care ar putea permite un diagnostic precoce.
Cancerul ovarian este considerat drept un cancer chimiosensibil, deci receptiv la tratamentele chimioterapice, în special cele care au drept bază săruri de platină. Acestea reprezintă standard terapeutic actual, cu răspunsuri terapeutice semnificative. Majoritatea cancerelor ovariene recad după un interval variabil, interval care decide, de altfel, terapia de linia a doua. Sunt și situații limitate de cancere ovariene refractare de novo la orice fel de chimioterapice, dificil de tratat și cu prognostic negativ. În aceste condiții s-a impus, ca necesitate, identificarea unor noi oportunități terapeutice care să îmbunătățească supraviețuirea globală cu un spectru cât mai limitat al reacțiilor adverse.
Există o istorie de peste 30 de ani a trialurilor clinice în cancerele ovariene avansate sau metastatice au avut drept subiect diverși agenți citotoxici. Mare parte a acestora s-au dovedit negative cu o rată de răspuns modestă, cuprinsă între 10 și 20%.
3. Prioritățile în terapia cancerului ovarian
a. Avansarea terapiilor țintite și a medicinei personalizate
Una dintre principalele direcții viitoare este medicina personalizată, adaptând tratamentele pe baza profilului genetic al unei tumori. Biomarkeri precum mutațiile BRCA1/2 sau expresia receptorului alfa al folatului (FRα) ghidează deciziile, asigurând medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit.
Conjugatele anticorp-medicament (ADC) exemplifică această schimbare. Aceste „bombe inteligente” leagă anticorpii de sarcinile toxice, vizând proteine specifice de pe celulele canceroase. Mirvetuximab soravtansine, aprobat în 2022 pentru cancerul ovarian rezistent la platină FRα-pozitiv, a arătat o rată de răspuns de 32% și a îmbunătățit supraviețuirea comparativ cu chimioterapia (supraviețuire mediană fără progresia bolii 5,6 vs. 4 luni).
Terapiile genice, cum ar fi restabilirea funcției TP53 sau utilizarea virusurilor oncolitice, se află în stadiul incipient al studiilor clinice, având ca scop corectarea mutațiilor care determină cancerul.
Planurile naționale de acțiune pun accentul pe investițiile în biobănci și baze de date pentru a accelera descoperirea biomarkerilor, permițând o traducere mai rapidă de la laborator la clinică. De exemplu, clasificarea subtipurilor tumorale prin intermediul specimenelor de țesut ar putea descoperi noi ținte, reducând dependența de chimioterapia universală.
b. Valorificarea imunoterapiei
Imunoterapia, care permite sistemului imunitar să recunoască și să distrugă cancerul, a revoluționat alte tipuri de cancer, dar a rămas în urmă în cazul cancerului ovarian din cauza micromediului său „rece” - puține celule imune infiltrează tumorile.
Inhibitorii PD-1/PD-L1, cum ar fi pembrolizumab și durvalumab, blochează semnalele care ascund cancerul de celulele T. Singuri, aceștia produc răspunsuri scăzute (10-15%), dar studiile recente sunt promițătoare. De exemplu, în cadrul unei cercetări oamenii de știință au combinat durvalumab cu olaparib și bevacizumab, obținând rate de răspuns de 87-92% în cazurile cu mutație BRCA.
Rezistența provine din celulele T reglatoare (Treg) și din schimbările metabolice, cum ar fi efectul Warburg, în care tumorile acaparează glucoza, privând de glucoză celulele imune.
Vaccinurile, cum ar fi cele care utilizează antigeni tumorali, sunt în curs de testare pentru a stimula răspunsurile imune.
Cât despre inhibitorii punctelor de control, deși entuziasmul este mare, rata de răspuns a acestora, măsurată pe criteriile imagistice standard, este în mare similară chimioterapiei, cu o marjă cuprinsă între 10 și 15 %.
Din acest amestec de entuziasm, speranță și rezultate obiective relativ limitate ale chimioterapiei și, mai nou, a imunoterapiei, se cristalizează necesitatea unor biomarkeri veridici, unanim acceptați și ușor de implementat, markeri care să selecteze pacienții la care se așteaptă răspunsul terapeutic maximal atât la chimioterapie, cât și la imunoterapie.
Probabil că o analiză individuală a mutațiilor genice reprezintă un punct de plecare către acest deziderat. Un exemplu îl reprezintă mutațiile genelor BRCA și asocierea dintre prezența acestora și răspunsul terapeutic semnificativ la inhibitorii PARP (poliADP ribose polimeraza) de genul Olaparib, Niraparib sau Rucaparib.
c. Explorarea unor noi căi de moarte celulară, precum ferroptoza
O frontieră interesantă este ferroptoza, o moarte celulară dependentă de fier, în care deteriorarea lipidelor copleșește celulele canceroase. Spre deosebire de apoptoză (moarte programată), aceasta este declanșată de acumularea de ROS și depleția de GSH, ceea ce o face ideală pentru tumorile rezistente.
În cancerul ovarian, nivelurile ridicate de GPX4 sau SLC7A11 protejează celulele; inhibarea acestora cu medicamente precum erastina sau RSL3 induce ferroptoză, sporind sensibilitatea la cisplatină.
Feroptoza se intersectează cu imunoterapia: eliberează semnale de deteriorare (DAMP) care atrag celulele imune, stimulând inhibitorii PD-1. Cu toate acestea, provocările includ atenuarea răspunsurilor celulelor supresoare mieloide.
d. Prevenirea și detectarea precoce a cancerului ovarian
Prevenirea și detectarea precoce a cancerului ovarian ar putea transforma rezultatele, deoarece supraviețuirea în stadiul I depășește 90%. Prioritățile includ identificarea grupurilor cu risc ridicat prin intermediul geneticii (de exemplu, testarea BRCA pentru toate femeile diagnosticate) și explorarea factorilor non-genetici, cum ar fi stilul de viață.
Planul de acțiune prioritizează markerii tumorali din sânge/țesut pentru screening și monitorizarea recurenței. Biopsiile lichide și imagistica bazată pe inteligență artificială vizează detectarea timpurie a schimbărilor.
În continuare, ideea unor combinații terapeutice, cum ar fi agenții antiangiogenici și imunoterapie de genul inhibitorilor punctelor de control sau inhibitor PARP împreună cu inhibitor al punctelor de control reprezintă punctul de plecare al următoarelor direcții terapeutice în cancerul ovarian. Un subiect interesant rămâne asocierea cea mai potrivită pentru fiecare pacientă în parte, terapie concomitentă sau succesivă, care este prima opțiune: imunoterapia sau chimioterapia, imunoterapia sau terapia țintă, terapia de mentenanță etc. Rămâne un obstacol toxicitatea deloc neglijabilă a acestor asocieri, de exemplu toxicitatea cardiacă sau toxicitățile autoimune. Ca urmare, o serie întreagă de întrebări care necesită răspunsuri urgente și care vor modifica fără îndoială actualele standarde terapeutice.
O altă direcție interesantă ar putea fi reprezentată de teste predictive ale răspunsului precoce la tratamentul chimioterapic. În această direcție, câteva studii preliminare au măsurat ADN tumoral la nivelul sângelui periferic înaintea fiecărui ciclu terapeutic.
În cancerele înalt responsive există o scădere semnificativă a ADN circulant, cuantificată la mai mult de jumătate, iar acestea au o rată de recidivă semnificativ mai mică comparativ cu cele la care nivelul ADN circulant scade nesemnificativ sau deloc. Rămâne ca aceste studii observaționale să fie extinse și să confirme rezultatele preliminare. În acest mod ar putea fi implementate teste ușor de efectuat, simple, rapide și care să informeze echipa medicală asupra răspunsului terapeutic precoce la tratamentul administrat.
Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.
Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
Studiul „Paradigm Shift: A Comprehensive Review of Ovarian Cancer Management in an Era of Advancements”, Int. J. Mol. Sci. 2024, autori: Valéria Tavares, Inês Soares Marques et al.
https://www.mdpi.com/1422-0067/25/3/1845
Studiul „Recent Therapeutic Advances in Gynecologic Oncology: A Review”, Cancers 2024, autori: Elise M. Wilson, Ramez N. Eskander, Pratibha S. Binder
https://www.mdpi.com/2072-6694/16/4/770
Studiul „Ferroptosis: mechanism, immunotherapy and role in ovarian cancer”, Front. Immunol., 13 August 2024, Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy, autori: Ke Guo et al.
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1410018/full
Studiul „PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade in ovarian cancer: Dilemmas and opportunities”, Drug Discovery Today, 2023, autori: Zikun Peng, Ming Li, Huayi Li, Qinglei Gao
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644623001824
Te-ar mai putea interesa și...
