Personalizarea deciziei terapeutice in cancerul colorectal
Personalizarea deciziei terapeutice in cancerul colorectal
Personalizarea deciziei terapeutice in cancerul colorectal
Cancerul colorectal este cel de-al patrulea cel mai frecvent diagnosticat cancer si al doilea in ierarhia mortalitatii. Aproximativ 1 din 5 pacienti prezinta boala metastatica la momentul diagnosticului. Daca pana in urma cu 10-20 ani se considera ca varsta inaintata reprezinta un factor de risc in aparitia acestor cancere, in ultimii ani, tot mai frecvent, intalnim acest cancer la varste din ce in ce mai tinere.
Progresele majore inregistrate in managementul cancerelor colorectale, in special al cancerelor metastatice au crescut supravietuirea globala de la o mediana de 12 luni la peste 30 de luni si acest lucru se datoreaza pe de o parte dezvoltarii si implementarii terapiilor target iar pe de alta parte testarilor moleculare. Ceea ce in urma cu nici 2 decenii ar fi insemnat science fiction acum este o realitate.
Istoric vorbind, markerii prognostici si predictivi in cancerul colorectal au fost multa vreme clinici si anatomopatologici. Acestia erau reprezentati de prezenta sau absenta afectarii ganglionilor pericolici precum si de prezenta sau absenta metastazelor.In contrast, era pe care o traversam este marcata de caracterizarea profilului molecular al tumorii prin identificarea de noi markeri oncologici care permit administrarea unei terapii tinta exclusiv sau in asociere cu terapia citotoxica. Printr-o caracterizare cat mai detaliata a tumorii suntem in masura de a aplica principiul din ce in ce mai invocat: terapia adecvata administrata pacientului adecvat. Cu alte cuvinte, caracterizare genetica cat mai detaliata si alegerea terapiei optimale in functie de mutatiile genetice identificate.
A devenit aproape o rutina in practica zilnica, determinarea mutatiilor familiei de gene RAS. Pe aceasta cale cancerele colorectale s-au impartit in doua mari entitati, situatie care a departajat potentialii pacienti eligibili pentru terapii tinta RAS gen Cetuximab sau Panitumumab. Administrarea acestor molecule exclusiv pacientilor fara mutatii N-RAS a reprezentat un important pas inainte in ameliorarea supravietuirii globale a acestor pacienti.
Identificarea instabilitatii microsatetilare (MSI) reprezinta un alt test care ar trebui efectuat practic tuturor pacientilor cu cancer colorectal, indiferent de stadiul bolii de la momentul diagnosticului. Si in Romania acest test incepe sa insoteasca de rutina examinarea histologica si imunohistochimica a tumorii. Microsatelitii sunt secvente scurte si repetitive de nucleotide distribuite de-alungul lantului ADN iar proteinele MMR sunt enzime reparatoare ADN care corecteaza insertii sau deletii de fragmente ADN. Aproximativ 20% dintre cancerele colorectale prezinta instabilitate microsatelitara conditie care se insoteste de o hipermutabilitate genetica. Disfunctiile MMR sunt consecinta mutatiilor liniei germinale in una dintre cele patru gene majore MMR: MLH1, MSH2, MSH6 si PMS2. Mutatiile germinale MMR se regasesc la 15-20 % dintre pacientii cu cancere colorectale. Instabilitatea microsatelitara este pe de o parte factor de prognostic iar pe de alta factor predictiv pentru sensibilitatea la chimioterapia pe baza de 5Fluorouracil ghidand indicatia terapeutica in cancerele incipiente. De asemenea, determinarea instabilitatii microsatelitare ar putea recomanda imunoterapia in cancerele colorectale metastatice.
Un alt important factor de prognostic in curs de avizare este Immunoscore. Acesta este un sistem de evaluare a gradului de infiltrare imuna la nivel tumoral. In principiu, aceasta procedura cuantifica populatiile de limfocite T citotoxice de la nivelul miezului tumoral si din periferia acesteia. Cu cat aceasta infiltrare este mai mare cu atat susceptibilitatea de raspuns la imunoterapie este mai mare.
Mutatiile genelor RAS reprezinta deja rutina in caracterizarea tumorii colorectale. Familia genica RAS cuprinde protooncogenele KRAS, NRAS si HRAS. Mutatiile acestor molecule reprezinta factori promotori pentru diviziunea celulara precum si pentru procesul de metastazare. Frecventa mutatiilor este cuprinsa intre 42% pentru KRAS, 7% pentru NRAS si 9% pentru BRAF. Pacientii cu mutatii RAS sau RAF prezinta un prognostic rezervat comparativ cu cei fara aceste mutatii dar numai pentru stadiul metastatic de boala.
Supraexpresia proteinei Her 2, intalnita in aproximativ 20 % dintre cancerele mamare este dovedit pezenta in aproximativ 5 % dintre cancerele colorectale. Si pentru ca peste 25% dintre cancerele colonice rezistente la terapia anti EGFR (Endotelial Growth Receptor Factor) prezinta exprimare crescuta a proteinei Her 2, o eventuala determinare a acesteia ar putea avea atat rol predictiv cat si prognostic, datorita observatiei potrivit careia o expresie crescuta a Her 2 la cancerele cu expresie salbatica a genei RAS este insotita de un prognostic negativ. O serie de alti potentiali markeri gen DPD, UTGA1 sau TS raman sa fie validati si incadrati in categoria predictiva si/sau prognostica.
La aceasta ora, odata cu perfectionarea tehnologiilor moleculare, exista posibilitatea identificarii diverselor alterari genetice care ar putea conduce, foarte curand, la o clasificare in diverse subtipuri moleculare, cu pattern evolutiv si implicit prognostic similar. In acest moment datele sunt inca destul de heterogene pentru a putea fi gestionate coerent dar viitorul apropiat va aduce clarificari in aceasta directie iar medicina personalizata, cu tratamente corespunzatoare semnaturii genetice si moleculare a tumorii ramane un deziderat.
Contacteaza Expertul DOC! Trimite aici o intrebare pentru Dr. Catalin Costovici.
Sursa foto: Shutterstock
