Imunoterapia in cancerele hepatobiliare, a doua cauza de deces prin cancer la nivel mondial

Cancerele hepatobiliare reprezinta cea de-a doua cauza de deces prin cancer la nivel mondial, cu un numar de peste 750.000 de decese. In ciuda scaderii ratelor de deces prin diverse alte cancere, in cancerele hepatobiliare se mentine o rata crescuta, chiar in crestere fata de decadele precedente.

Cancerele hepatice se impart in doua mari categorii in functie de tesutul de origine: hepatocarcinoame si colangiocarcinoame.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

In ciuda perfectionarii programelor de screening a pacientilor diagnosticati cu ciroza sau a persoanelor infectate cu virusul hepatitic B sau C, foarte multe dintre cancerele hepatobiliare sunt diagnosticate in stadii avansate. In aceste situatii, oportunitatea interventiei chirurgicale cu viza curativa sau a transplantului hepatic este imposibila. De asemenea, in aceste situatii, optiunile terapeutice sunt extrem de limitate si se refera la inhibitori de tirozinkinaza iar progresia bolii face ca abordarea terapeutica in continuare sa reprezinte o mare provocare. Standardul de tratament in cancerul hepatic primitiv avansat este reprezentat de Sorafenib. Din pacate, beneficiul acestuia in ceea ce priveste supravietuirea generala este in jur de 3 luni. Din acest motiv, s-au cautat noi oportunitati terapeutice care sa imbunatateasca semnificativ supravietuirea in aceasta boala deosebit de grava. Succesul remarcabil repurtat de imunoterapie intr-o serie de neoplazii severe precum melanomul malign, cancerul renal sau pulmonar metastatic a deschis calea unor noi oportunitati terapeutice in aceasta maladie dificil de tratat.

Hepatocarcinomul, o tumora imunogenica

Sistemul imun normal al ficatului este caracterizat in general prin imunotoleranta datorita necesitatii de adaptare la expunerea repetitiva a patogenilor intestinali si a antigenelor exogene din tubul digestiv. Multe dintre celulele prezentatoare de antigen de la nivelul ficatului, asa cum sunt celulele endoteliului sinusoidal hepatic sau celulele Kupfer exprima nivele crescute de molecule inhibitorii ale semnalului imun de genul PD-L1 (Programmed Death Ligand), activeaza preferential limfocitele T inhibitorii care sintetizeaza citokine inhibitorii de tipul interleukinei 10. Existenta unei inflamatii cronice secundare infectiei hepatitice virale sau a incarcarii grase a ficatului diminueaza reactivitatea imuna printr-o epuizare a limfocitelor T, stare in care celule T prezentatoare de CD8 pot recunoaste antigene neoplazice dar sunt incapabile de raspuns citotoxic. Aceste limfocite T epuizate exprima in exces proteine inhibitorii de tip PD1 sau CTL-4.

Hepatocarcinomul se dezvolta in acest climat permisiv imun in ciuda reactivitatii limfocitelor T asupra unor antigene de tip AFP, GP3, etc. Imunoterapia cu interferon, care a reprezentat pentru multa vreme piatra de temelie a terapiei hepatitelor virale a reprezentat, din pacate o deziluzie in terapia cancerului hepatic. Beneficiul monoterapiei sau asocierii cu chimioterapia a fost limitat la un numar limitat de pacienti iar toxicitatea a fost semnificativa. De asemenea, terapia vaccinala directionata impotriva lizatelor tumorale sau a antigenelor specifice tumorale de tipul AFP sau GP3 desi veridica si cu raspuns terapeutic la un numar limitat de pacienti, nu s-a dovedit a avea beneficiu clinic cert.

Inhibitorii punctelor de control in terapia cancerelor hepatobiliare

Rezultatele remarcabile ale utilizarii imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control intr-o serie de neoplazii de genul melanomului, cancerul pulmonar sau al vezicii urinare, au orientat interesul cercetarii clinice pentru aceasta noua abordare si in cancerele hepatobiliare. In principiu, se folosesc anticorpi monoclonali care au drept tinta proteine semnal cu rol inhibitor asa cum sunt CTL-4 (Ipilimumab, Tremelimumab), PD1 (Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab), sau PD -L1 (Atezolizumab) care in final duc la o activare a sistemului imun adaptativ prin activarea limfocitelor T CD8 pozitive. Pana in acest moment exista mai multe studii clinice in derulare cu rezultate preliminare mai mult decat promitatoare.

Alte tipuri de imunoterapie in cancerele hepatobiliare

Inhibitorii TGF beta (Transforming growth factor), proteina cu mai multe functii celulare printre care controlul cresterii celulare, al proliferarii, diferentierii celulare sau apoptozei, au demonstrat raspunsuri terapeutice promitatoare in cazul ineficientei terapiei cu inhibitori de tirozinkinaza gen Sorafenib.

O alta optiune viabila consta in utilizarea de virusuri oncolitice modificate. Aceasta strategie s-a dovedit un succes in melanomul malign dupa injectarea intratumorala a unui virus herpetic modificat.

 

 

Asocierea imunoterapiei cu terapia standard

Succesul preliminar al inhibitorilor punctelor de control a deschis calea asocierilor cu terapii standard locale de genul chemoembolizarii transarteriale (TACE), ablatiei prin radiofrecventa (RFA) sau radioembolizarii transarteriale (TARE). In linii mari principiul este acelasi. Terapiile locale elibereaza mari cantitati de antigene tumorale in circulatie ceea ce face ca administrarea imunoterapiei sa fie cu eficienta mai mare.

Studiile preclinice confera credit asocierii dintre Sorafenib si imunoterapie dar toxicitatea este semnificativa motiv pentru care trecerea la studiile clinice s-a temporizat.

Imunoterapia in colangiocarcinoame

Pana in acest moment, imunoterapia sub forma terapiei vaccinale s-a dovedit total ineficienta, comparativ cu hepatocarcinoamele. Cu toate acestea, frecventa mare a infiltratului limfocitar peritumoral (TIL) precum si a expresiei PD-L1 sugereaza ca terapia cu inhibitori ai punctelor de control ar putea fi incununata de succes.

Similar oricarei alte localizari a cancerului este imperioasa identificarea unor biomarkeri predictivi pentru identificarea repondentilor la terapia cu inhibitori ai punctelor de control. In cazul colangiocarcinoamelor un posibil biomarker ar putea fi repararea defectuoasa a ADN (MMR-mismatch repair). Anomaliile MMR conduc la instabilitate genomica microsatelitara care are drept rezultat producerea de neoantigene recunoscute si anihilate de catre limfocitele T. Acest model este valabil pentru multe dintre cancerele digestive noncolorectale printre care si colangiocarcinoamele.

Concluzii

Imunoterapia are toate sansele sa schimbe paradigma terapeutica in cancerul hepatic primitiv, o localizare a bolii oncologice in care resurseele terapeutice raman limitate. Ramane de vazut daca trialurile clinice in desfasurare confirma datele preclinice in conditiile in care inhibitorii punctelor de control au inca o rata destul de modesta de raspuns, de aproximativ 15%. De asemenea, asocierea imunoterapiei cu terapiile locale, in situatii limitate de boala, pot reprezenta premisa curabilitatii fie prin procedura chirurgicala fie prin transplant hepatic. Studiile clinice viitoare vor lamuri aceasta problema.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

 

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0