Ce sunt terapiile tinta in oncologie?

Fara indoiala ca ultimul deceniu a adus modificari semnificative in terapia cancerului iar rezultatele nu s-au lasat asteptate. Daca pana nu demult terapia sistemica a cancerului insemna in general chimioterapie de tip "one size fits all" in prezent, multumita progreselor inregistrate in intelegerea mecanismelor subtile ale oncogenezei, ale invaziei si metastazarii precum si notiunile mult mai adanci de genomica si proteomica, abordarea acestei afectiuni capata o substanta din ce in ce mai personalizata.

Practic, treptat treptat, se deslusesc din ce in ce mai multe verigi patogenice care initiaza procesul malign, care intretin proliferarea, cascadele enzimatice declansate de diversi stimuli, capacitatea celulelor maligne de a disimula si de a scapa mecanismelor de control precum si verigile instalarii rezistentei terapeutice la o anumite terapie tinta.

Ce sunt terapiile tinta?

Sunt molecule care blocheaza cresterea si raspandirea cancerului prin interactiunea cu molecule specifice (molecule target), implicate in cresterea, progresia si diseminarea cancerului.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Spre deosebire de chimioterapia clasica, terapiile tinta actioneaza asupra unor tinte moleculare asociate cancerului in timp ce chimioterapia actioneaza fara discernamant asupra celulelor cu diviziune rapida, atat celule normale cat si celule canceroase. Terapiile target au adesea efect citostatic datorita blocarii proliferarii celulare in timp ce majoritatea agentilor chimioterapici au actiune citotoxica, de distrugere a celulelor neoplazice.

Terapiile tinta reprezinta la ora actuala subiectul multor studii clinice. Acestea reprezinta fundamentul medicinei de precizie, o latura a medicinei care utilizeaza informatii despre gene si implicit proteine, in vederea prevenirii, diagnosticului si terapiei bolii.

La ora actuala o multitudine de terapii tinta au fost aprobate de catre FDA (Agentia Federala a Medicamentului) precum si de catre EMEA (Agentia Europeana a Medicamentului) in tratamentul diverselor forme de cancer iar altele reprezinta subiectul multor trialuri clinice in desfasurare. 

Cum se indentifica potentialele tinte ale terapiilor target?

In primul rand, tinta trebuie sa fie "de calitate". Ce inseamna acest lucru? Ca elementul asupra caruia se actioneaza trebuie sa joaca un rol important in cresterea dar  si in supravietuirea celulei tumorale.

De foarte multe ori tinta este o proteina intens exprimata in celulele canceroase si deloc sau nesemnificativ exprimata in celulele normale. Un exemplu tipic, uzual in acest moment, este HER2 (Human Epidermal Growth Factor), proteina intens exprimata pe suprafata anumitor celule canceroase. Mai multe terapii au drept tinta HER 2, dintre acestea de notorietate fiind Trastuzumab (Herceptin).

O alta cale de identificare a potentialelor tinte deriva din posibilitatea determinarii capacitatii celulelor canceroase de a produce proteine alterate care determina progresia cancerului. Un exemplu tipic este proteina de crestere celulara BRAF prezenta in forma mutanta (BRAFV600E) in multe dintre melanoame. Vemurafenib sau Dabrafenib au drept tinta o asemenea forma alterata a proteinei BRAF si sunt molecule aprobate in terapia melanomului malign inoperabil sau metastatic care prezinta mutatie BRAF.

In alte situatii, tinta potentiala se regaseste la nivel cromozomial. In anumite conditii anomaliile cromozomiale conduc la sinteza unei gene de fuziune (gena care incorporeaza parti componente a 2 gene diferite) si mai departe a unei proteine de fuziune implicate in progresia cancerului. Aceste proteine de fuziune reprezinta alte posibile tinte terapeutice. Exemplul clasic este Imatinib, a carui tinta este proteina de fuziune BCR-ABL, prezenta in multe sindroame leucemice .

Majoritatea terapiilor tinta sunt anticorpi monoclonali sau micromolecule. Moleculele mici in general au drept tinta interiorul celular, acestea avand abilitatea de a penetra relativ usor membrana celulara. Anticorpii monoclonali sunt relativ mari dimensional si in general, nu pot penetra intracelular, majoritatea tintelor fiind in exteriorul celulei sau pe suprafata acesteia.

Ce tipuri de terapii tinta sunt disponibile?

In acest moment sunt aprobate mai multe terapii tinta in tratamentul cancerului. Acestea includ hormonoterapia, inhibitori ai semnalului de transductie, inductori ai apoptozei, modulatori ai expresiei genice, imunoterapia, etc.

Hormonoterapia incetineste sau stopeaza cresterea tumorilor hormonosensibile atat prin blocarea sintezei acestora cat si prin interferarea cu actiunea acestora la nivel celular. Principalele tipuri de hormonoterapie au fost aprobate in cancerul mamar si cancerul prostatic.

Inhibitorii semnalului de transductie blocheaza procesul prin care celulele reactioneaza la semnale din vecinatatea celulei. In timpul acestui proces, odata ce o celula primeste un semnal specific, acesta induce in interiorul celulei o serie de reactii biochimice care in final induc un raspuns adecvat celular.

Modulatorii expresiei genice modifica functia unor proteine care joaca un rol in controlul expresiei genice.

Inductorii apoptozei conduc celulele canceroase catre procesul de moarte celulara programata. Procesul de apoptoza este o metoda prin care organismul indeparteaza celulele anormale. Celulele tumorale scapa insa procesului de apoptoza prin mecanisme complexe. Inductorii apoptotici interfera cu aceste mecanisme si vulnerabilizeaza aceste celule.

Inhibitorii de angiogeneza blocheaza cresterea de noi vase de sange la nivelul tumorii, proces numit angiogeneza. Aportul sangvin la nivel tumoral este esential pentru cresterea acesteia. Terapiile antiangiogenice blocheaza cresterea tumorala. Principala tinta antiangiogenica este VEGF (Factorul de crestere endotelial vascular), factor care stimuleaza neoformarea de vase de sange.

Imunoterapiile pun in miscare sistemul imun in vederea distrugerii celulelor neoplazice. Anumite imunoterapii sunt reprezentate de anticorpi monoclonali care recunosc molecule specifice de pe suprafata celulelor canceroase. Legarea anticorpilor monoclonali de moleculele tinta este urmata de distructia pe cale imunitara a celulelor care exprima molecula tinta.

Anticorpii monoclonali care elibereaza molecule toxice pot provoca moartea celulelor canceroase. In momentul in care anticorpul monoclonal se leaga de celula tinta, molecula toxica legata de anticorpul monoclonal, fie ca este o substanta radioactiva sau chimica, induce distrugerea acesteia. Acest mecanism nu afecteaza celulele normale ale organismului.

Vaccinurile oncolitice precum si terapiile genice sunt considerate in anumite circumstante drept terapii tinta, datorita interferentei acestora cu cresterea anumitor celule canceroase.

Cum se poate determina daca un pacient este eligibil pentru terapii tinta?

Esentiala ramane analiza moleculara a tesutului tumoral obtinut prin biopsie iar utilizarea terapiei tinta trebuie restransa la pacientii ale caror tumori prezinta mutatii specifice ale anumitor gene care codifica un anumit target .Pacientii fara asemenea mutatii sunt exclusi de la tratamentul tinta.

Care sunt limitele tratamentelor tinta?

In majoritatea situatiilor de terapii tinta survine rezistenta la actiunea acestora. Acest lucru este posibil fie prin mutatii ale tintei care face imposibila interactiunea dintre aceasta si terapia aplicata, fie prin gasirea de catre tumora de cai alternative de stimulare care sunteaza calea blocata de terapia tinta. Acesta este motivul pentru care tratamentele tinta sunt mult mai eficiente in asociere. Exemplu tipic este melanomul malign metastatic cu mutatii BRAFV600E in care asocierea terapeutica dintre dabrafenib a carui tinta este gena BRAF si mekinist care are drept tinta calea enzimatica MEK, creste sansa de succes, cu diminuarea riscului de instalare a rezistentei si ca urmare, cu limitarea progresiei bolii.

In alte situatii se asociaza o terapie target cu un citostatic sau cu o asociere de citostatice in vederea cresterii eficientei dar si pentru scaderea riscului de instalare a rezistentei terapeutice (exemplu clasic asocierea intre Herceptin si chimioterapie)

Care sunt efectele secundare ale terapiilor tinta?

In general, efectele secundare ale terapiilor tinta sunt inferioare chimioterapiei. Cu toate acestea, toxicitatea terapiilor tinta poate fi semnificativa si in anumite situatii chiar cu risc vital. Principalele efecte secundare sunt diareea, cresteri ale nivelului transaminazelor, probleme dermatologice de gen rash acneiform, piele uscata, depigmentarea parului sau modificari ale patului unghial, dar si hipertensiune, probleme de coagulare sau perforatii gastrointestinale.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Oarecum anecdotic se presupune ca cu cat un pacient dezvolta un rash acneiform mai accentuat cu atat raspunsul terapeutic la inhibitori EGFR de genul Erlotinib sau Gefitinib este mai bun. De asemenea, aparitia hipertensiunii se asociaza cu un raspuns terapeutic superior la Bevacizumab sau Sunitinib.

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0