Carcinoamele scuamoase ale capului si gatului raman cancere cu prognostic negativ, cu rate limitate de supravietuire in cazul tumorilor avansate. Oncogeneza acestor cancere este caracterizata prin deficite imune semnificative, iar celulele neoplazice evadeaza imunosupravegherii, secundar mutatiilor genetice acumulate, precum si eterogenitatii tumorale. Progresele inregistrate in intelegerea rolului sistemului imun in cancer au dus la identificarea de noi tinte terapeutice.

Cancerele capului si gatului reprezinta o entitate extrem de eterogena care cuprinde o serie de tumori care au punct de plecare cavitatea bucala, hipofaringele, orofaringele, nazofaringele sau laringele cu diferente notabile in materie de epidemiologie, etiologie sau abordare terapeutica. Carcinoamele scuamoase ale capului si gatului se situeaza pe locul 6 din punctul de vedere al incidentei si sunt responsabile pentru 1-2% din totalul deceselor prin cancer.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Istoric, aceste cancere au fost asociate consumului de alcool si fumatului; in ultima decada se acorda un rol din ce in ce mai important infectiei cu virusul papiloma (HPV) si in special fenotipului 16 pentru cancerele orofaringelui. Cancerele asociate infectiei HPV reprezinta o entitate distincta biologica, dar si clinica si au o evolutie in general mai buna comparativ cu alte cancere. Din acest motiv se pune problema daca nu cumva aceste tumori ar putea beneficia de terapii mai putin agresive. Pentru cancerele metastatice sau recurente, chimioterapia ramane standard terapeutic, iar supravietuirea mediana ramane in continuare modesta, in jurul a 6-10 luni. Lipsa unui raspuns terapeutic semnificativ, precum si toxicitatea crescuta a terapiei citotoxice a impus necesitatea identificarii urgente de noi optiuni terapeutice.

Rolul sistemului imun in dezvoltarea si progresia cancerelor scuamoase la cap si gat 

Studii de data recenta au evidentiat rolul sistemului imun in dezvoltarea si evolutia acestor cancere. Mai mult decat atat, statusul sistemului imun s-a dovedit un factor cu valoare prognostica.

Imunosupresia se regaseste sub forma functionarii defectuoase a celulelor imunocompetente si, implicit, prin alterarea secretiei de citokine. Pacientii imunosupresati sunt predispusi catre dezvoltarea diverselor cancere, implicit cancerele sferei ORL, prognosticul in cazul acestora fiind rezervat. In cancerele scuamoase ale capului si gatului HPV negative, desi exista o semnificativa relatie cauzala cu fumatul si consumul de alcool, se presupune ca principalul factor de progresie a bolii ramane incapacitatea sistemului imun de a elimina cancerul.

Sistemul imun este constituit dintr-o serie intreaga de celule cu functii bine definite, iar balanta intre subseturile de limfocite T, impreuna cu micromediul tumoral se crede ca moduleaza imunitatea antitumorala. Celulele T, macrofagele, celulele dendritice sau celulele NK sunt actori importanti in micromediul tumoral, iar alterarea functiilor acestora modifica raspunsul imun.

Pacientii cu tumori dezvoltate in zona ORL prezinta un raspuns tumoral inadecvat, iar progresia bolii sau recidiva se crede ca este asociata disfunctiei sistemului imun. O serie intreaga de mecanisme sunt incriminate, printre care sinteza de catre tumora de proteine cu rol inhibitor, citokine sau apoptoza celulelor T.

Prezenta celulelor T reglatorii (Treg) este un factor major cu rol imunomodulator in aceste cancere. Celulele T reg inhiba proliferarea celulelor efectorii T, fenomen frecvent intalnit in cancerele scuamoase ale capului si gatului. Oarecum surprinzator, spre deosebire de alte neoplazii cum este cazul cancerului pulmonar sau renal, prezenta celulelor T reg se coreleaza cu o evolutie semnificativ mai buna.

Studiile recente sugereaza prezenta a diferite subseturi de celule T reg care prezinta eterogenitate functionala. Pe de alta parte, pacientii cu carcinoame scuamoase prezinta nivele scazute la celulelor T CD4+ si CD8+, in special in cazul pacientilor cu boala activa, sugerand o scadere a functionalitatii acestor celule in populatie. Cu toate acestea, chiar si la pacientii fara boala activa, se identifica anomalii imune la saptamani sau chiar ani dupa tratamentul cu intentie curativa.

Ipoteza celulelor stem canceroase vine in sprijinul ideii potrivit careia, intr-o tumora eterogena, o subpopulatie de celule stem este capabila de initiere si dezvoltare a tumorii. In carcinoamele scuamoase al capului si gatului, subpopulatia de celule stem cu crestere lenta nu este influentata de tratamentele conventionale si regenereaza tumora, astfel explicand rata semnificativa de recurenta a acestor tumori. Studiile au demonstrat abilitatea sistemului imun de a recunoaste clonele de celule stem si de initia un raspuns. Celulele stem tumorale sunt implicate in radiorezistenta si rezistenta la chimioterapia pe baza de platina.

In carcinoamele scuamoase, principalul mecanism de scapare fata de initierea raspunsului imun este reprezentat de inhibarea celulelor prezentatoare de antigen, inhibare care, printr-o cascada de eliberari de citokine, conduce la imunosupresia raspunsului celulelor T efectorii. Pe de alta parte, celulele tumorale insasi pot bloca actiunea celulelor T. Exemplul clasic este reprezentat de expresia proteinei PDL1 (programmed death ligand1).

Punctele de control imun, asa cum este cazul caii PD1, sunt parte componenta a unui sistem de legatura proteina-receptor care controleaza activarea celulelor T. Acestea au un rol crucial in mentinerea auto-tolerantei si in modularea duratei si amplitudinii raspunsului imun fiziologic. Din pacate, acestea sunt "manipulate" de catre boala oncologica si permit cresterea tumorala. Intr-o celula normala, cand PD-L1sau PD-L2 se leaga de PD-1, celulele T devin inactive. Pe aceasta cale se regleaza raspunsul imun, prevenind o reactie imuna exagerata. PD-L1 este exprimat si carcinoamele scuamoase de cap si gat, cu rol de inactivare a celulelor T dupa legarea de PD-1 de pe suprafata celulelor T.

Strategii imunoterapeutice in carcinoamele scuamoase la cap si gat induse de HPV 

Carcinoamele asociate HPV reprezinta un subset de pacienti cu caracteristici individulale care pot necesita un tratament mult mai putin intensiv decat carcinoamele clasice. De-altfel, se sugereaza in prezent ca trialurile clinice sa analizeze separat cele doua entitati. Carcinoamle HPV pozitive par sa reactioneze la terapiile conventionale la doze semnificativ mai mici decat carcinoamele clasice. Oncoproteinele virale E6 si E7 reprezinta tinte potentiale pentru imunoterapie in conditiile in care acestea isi mentin expresia pe tot parcursul evolutiei bolii. In aceste conditii, strategiile de vaccinare anti-HPV, pe langa rolul profilactic, ar putea avea inclusiv rol terapeutic in identificare de targeturi asupra oncoproteinelor E6 si E7. In acest moment sunt mai multe terapii vaccinale in studii.

Strategii imunoterapeutice in carcinoamele scuamoase cap-gat HPV negative

Principalul obiectiv al imunoterapiei ramane inducerea unui raspuns imun contra tumorii, permitand eradicarea acesteia sau supresia pe termen lung a cresterii tumorale si generarea unei memorii imunologice.

Strategiile terapeutice includ anticorpi monoclonali (ex: Cetuximab, Zalutumumab), inhibitori ai punctelor de control (ex: Ipilimumab, Pembrolizumab), vaccinuri sau terapie adoptiva cu celule T.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Sursa foto: Shutterstock