Cancerul gastric, o continua provocare

Desi incidenta cancerului gastric a scazut semnificativ in ultimii 50 de ani in tarile dezvoltate, prognosticul ramane nefavorabil si aceasta din cauza depistarii in stadii avansate de boala.

Din acest motiv se impune, pe langa depistarea in stadii incipiente, o mai buna intelegere a biologiei acestei tumori, precum si achizitii noi in arsenalul terapeutic. Din pacate, progresele in ceea ce priveste terapia cancerului gastric au fost destul de modeste si aceasta din cauza heterogenitatii marcate, precum si a complexitatii genetice a acestui tip de tumora. De aici deriva necesitatea unei cat mai bune caracterizari genetice a bolii, identificarea de tinte si aplicarea de terapii specifice, in vederea unui raspuns cat mai bun terapeutic.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Cancerul gastric este cel de-al 4-lea cel mai frecvent cancer la nivel mondial, cu peste 1,2 milioane pacienti la nivel mondial. In ciuda eradicarii infectiei cu Helicobacter Pylori, precum si a modificarilor in ceea ce priveste dieta, care au scazut rata de incidenta a acestei boli, prognosticul se mentine nefavorbil. Daca in Europa rata de supravietuire globala la 5 ani ramane in jurul a 25%, in Japonia ea se ridica la 70%. Diferenta de supravietuire se datoreaza programelor de screening implementate in Japonia, tara in care cancerul gastric are caracter endemic, screening care a contribuit la identificarea bolii in stadii incipiente si aplicarea de optiuni terapeutice cu rol curativ.

Majoritatea cancerelor gastrice sunt sporadice (90%). Agregarile familiale se observa in 10 % din cazuri si doar 1-3 % dintre cancerele gastrice sunt ereditare. S-au descris 2 entitati ereditare: pe de o parte Cancerul Gastric Difuz Ereditar (HDGC) si, respectiv, Adenocarcinomul Gastric si Polipoza Proximala a Dtomacului (GAPPS).

Una dintre mutatiile identificate in cancerele gastrice sporadice a fost mutatia genei Her2 (Human epidermal growth factor). Se estimeaza ca aproximativ 15 % dintre cancerele gastrice sporadice prezinta amplificarea genei Her, cu un maxim pentru cancerele gastrice de tip intestinal (33%) si un minim pentru cancerul gastric difuz (6%). Se aduce in discutie inclusiv rolul prognostic al expresiei genei Her 2. Exprimarea receptorului factorului de crestere epidermal (EGFR) se regaseste in peste 40% dintre cancere, dar rolul acestuia in patogeneza bolii nu a fost inca bine stabilit.

Multe dintre cancerele gastrice sunt cauzate de alterarilor expresiei genei E-cadherine (CDH1), iar altele expresiei alpha-E cateninei, iar cele doua gene reprezinta targetul pentru noua generatie de molecule anticancer si subiectul de studiu al mai multor studii clinice.

In general, se presupune ca transformarea unei mucoase gastrice normale intr-una neoplazica se petrece intr-un interval de 10-20 de ani. Din pacate, multe dintre cancerele gastrice sunt identificate intr-un stadiu avansat, probabil si din caza lipsei simptomatologiei in stadiile incipiente, iar ghidurile europene si americane nu recomanda gastroscopia decat la pacienti simptomatici sau la cei cu istoric familial de cancer gastric. Probabil ca aici ar trebui facute schimbari de atitudine in vederea promovarii efectuarii gastroscopiei de screening si la persoanele asimptomatice, dar cu risc crescut de a dezvolta un cancer gastric.

Din cauza heterogenitatii clinice si moleculare a cancerului gastric, se impune implementarea principiilor medicinei personalizate care permite tratamentul optim pacientului adecvat, la momentul adecvat. In acest sens, in ultimii ani, eforturile s-au concentrat in identificarea mutatiilor genetice cheie asupra carora, intervenind, sa se obtina maximum de beneficii.

In cancerul gastric s-au identificat mai multe gene mutante, dintre care proteina p53 (TP53) care este de departe cel mai frecvent intalnita. De asemenea, mutatii ale genelor ARID1A, MLL3 sau MLL se intalnesc in peste 40% dintre cancerele gastrice. In mod particular, mutatiile genei ARID1A se intalnesc in 10% dintre cazuri si sunt concomitente cu instabilitatea microsatelitara si mutatiile activatoare PIK3CA, iar aceasta gena cu rol supresor poate fi un potential target.

Amplificarea genelor receptorilor tirozinkinazici de tipul FGFR 2 (Fibroblast growth factor receptor-2), Her 2, EGFR, MET, RAS este relativ frecventa in cancerul gastric si in jur de 40% dintre pacienti ar putea fi potential tratabili cu terapii tinta RAS sau receptori tirozinkinazici.

Alterarile de metilare ADN se regasesc la 40% dintre cancerele gastrice, sugerand un posibil rol al agentilor epigenetici in tratamentul acestora. Activarea mutatiilor KRAS este rara in cancerul gastric. Majoritatea sunt wild tipe, status ce confera un prognostic negativ.

Dupa o clasificare recenta care are drept criteriu profilul expresiei genice se identifica trei subtipuri de cancer gastric:

  • mesenchimal
  • proliferativ
  • metabolic

Daca in  subtipul mesenchimal se regasesc mutatii ale cailor de semnalizare EMT, CSC, mTOR si ca urmare se presupune sensibilitate mai mare la inhibitori PIK3CA/ mTOR/AKT, in tipul proliferativ sunt mutatii TP53, exista instabilitate genomica si se identifica o lipsa de raspuns la chimioterapia pe baza de Fluorouracil. In schimb, tipul metabolic prezinta o sensibilitate marcata la chimioterapia pe baza de 5Fluorouracil.

Cancerul gastric localizat

Chirurgia ramane singura procedura cu intentie curativa. Rezectia endoscopica poate fi o alternativa la interventia clasica in cazuri incipiente, bine diferentiate, localizate exclusiv la mucoasa si nonulcerate.

Chiar in cazuri local avansate, interventia chirurgicala are intentie curativa de peste 80% in Japonia si aproximativ 50% in statele vest-europene. In cazul pacientilor cu boala localizata, se impune o buna caracterizare  statusului ganglionilor perigastrici in vederea alegerii terapiei optimale (doar interventie chirurgicala sau terapie multimodala).

Chimioradioterapia adjuvanta poate aduce beneficii de supravietuire la pacientii cu boala localizata, desi nu este inca un consens legat de aceasta. In tarile asiatice, chimioterapia adjuvanta a devenit un standard terapeutic.

Cancerul gastric avansat

Tratamentul standard ramane chimioterapia, datorita beneficiilor indiscutabile legate de supravietuire si imbunatatirea calitatii vietii. In uzul curent se folosesc 5 clase de chimioterapice, dar fara a putea identifica o combinatie optimala. Selectarea regimului terapeutic tine cont de comorbiditati, status de performanta, etc.

Pentru pacientii cu cancer gastric HER 2 pozitiv, ghidurile terapeutice recomanda utilizarea trastuzumab in combinatie cu o fluoropirimidina si cisplatin potrivit datelor studiilor clinice care identifica beneficii substantiale legate de supravietuirea fara progresia bolii. Pana in acest moment ,Trastuzumab ramane singurul agent antitirozinkinazic validat in cancerul gastric. Alti agenti printre care cetuximab, panitumumab, lapatinib s-au dovedit dezamagitori in aceasta afectiune. Un anticorp anti-receptor al factorului de crestere endotelial vascular (VEGFR), intitulat Ramucirumab, ramane terapie standard de linia a 2-a in asociere cu chimioterapia.

Diversitatea moleculara a cancerului gastric reprezinta premisa terapiei personalizate. Cu toate ca singurul agent "personalizat" avizat terapeutic ramane Trastuzumab, progresele in biologia moleculara au condus la identificarea de noi tinte terapeutice, printre care EGFR, HER3, VEGF, PI3K/mTOR, MET, etc.  Alegerea pacientului optim pentru terapia target ramane o provocare din mai multe considerente. Printre altele, profilul molecular al tumorii care se poate modifica sub "stressul" terapeutic, sugerand necesitatea rebiopsierii in conditiile recaderii bolii sau intre liniile terapeutice. Din acest motiv, trebuie perfectionate procedurile de validare a biopsiilor lichide, pentru a evita rebiopsierea de tesut de fiecare data cand se impune.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Imunoterapia, ca boom terapeutic al prezentului, reprezinta o optiune credibila in terapia cancerului gastric avansat, mai multi agenti imunooncologici reprezentand subiectul trialurilor clinice. Probabil ca viitorul apropiat  va aduce validarea acestora in linii terapeutice subsecvente, in monoterapie sau terapie combinata cu agenti target, in functie de profilul molecular al tumorii.

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0