Un studiu genetic a scos la iveala posibile noi mijloace pentru tratamentul artrozei, afectiune numita si osteoartrita. La ora actuala terapiile moderne se indreapta catre cele regeneratoare, cu celule stem, ori care vizează căile de catabolism și anabolism al cartilajului, precum si catre gestionarea mediatorilor proinflamatorii vizați, dar si reevaluarea unor terapii deja existete, precum cele cu bifosfonati sau banala vitamina D3. Eforturile de a identifica opțiunile de tratament au condus  si la dezvoltarea de strategii care au permis clasificarea subgrupurilor de pacienți in grupuri  fenotipice, care prezintă caracteristici comune distincte.

În acest scop, clasificarea diferențiază endotipurile structurale în subtipuri de cartilaj și oase, care sunt determinate predominant de evenimente degenerative legate de structură. Clasificările suplimentare au evidențiat indivizi care prezinta unul dintre urmatoarele fenotipuri:

• o contribuție inflamatorie crescută - fenotipul inflamator,
• fenotipuri determinate de durere,
• fenotipuri de senescență și sindrom metabolic.

NEWSLETTER DOC DEDICAT

Cel mai probabil, nu va fi posibilă clasificarea indivizilor după un singur subtip definit, dar ar putea ajuta la identificarea unor grupuri de pacienți cu o patologie predominantă care ar beneficia mai probabil de un anumit medicament sau de o terapie celulară.

In cadrul celui mai mare studiu genetic efectuat pe tema artrozei pana in prezent, oamenii de stiinta au descoperit 52 de noi modificari genetice asociate cu aceasta boala degenerativa a articulatiilor, care dubleaza numarul de regiuni genetice asociate cu aceasta afectiune care ii face pe pacienti neputinciosi, afectandu-le calitatea vietii.

Oamenii de stiinta de la Institutul Wellcome Sanger si colaboratorii lor au analizat genomurile (totalitatea genelor prezente in cromozomi) a peste 77.000 de pacienti cu artroza. Descoperirile cercetatorilor, publicate in ianuarie 2019, in revista Nature Genetics, au scos la iveala noi gene si noi cai biologice asociate cu artroza, care ar putea ajuta oamenii de stiinta sa identifice noi puncte de plecare pentru medicamente noi ce pot trata aceasta afectiune. Cercetatorii au subliniat si oportunitatile pentru ca medicamentele existente sa fie evaluate in cazul artrozei.

Milioane de oameni din tara noastra sufera de artroza, o boala degenerativa a articulatiilor, caracterizata de faptul ca articulatiile se deterioreaza, nu se mai misca liber si devin dureroase. Nu exista un tratament modificator de boala pentru artroza, asa cum exista in cazul artritei reumatoide (medicamente antireumatice modificatoare ale bolii).

Artroza este tinuta sub control cu ajutorul medicamentelor pentru calmarea durerii si, adeseori, in stadiu avansat, se ajunge la operatia de inlocuire totala a articulatiei, care are rezultate variabile.

Pentru a scoate la iveala aspectele genetice care pun temelia dezvoltarii artrozei, oamenii de stiinta de la Sanger Institute si colaboratorii lor au analizat genomurile de la peste 77.000 de pacienti cu artroza si de la peste 370.000 de oameni sanatosi. Echipa a studiat mai multe tipuri diferite de artroza, inclusiv gonartroza si coxartroza, boli care afecteaza articulatiile genunchilor si, respectiv, articulatiile soldurilor.

"Artroza este o boala foarte comuna, debilitanta, fara niciun fel de leac. Noi am condus cel mai mare studiu despre artroza pana la aceasta data si am descoperit peste 50 de noi modificari genetice care cresc riscul de a dezvolta artroza. Acesta este un pas major facut inainte, in ceea ce priveste dezvoltarea tratamentelor, pentru a ajuta milioanele de pacienti care sufera de aceasta boala", a declarat profestorul Eleftheria Zeggini, de la Helmholtz Zentrum München, din Germania, citat de medicalxpress.com.

Pentru a descoperi ce gene cauzeaza aparitia artrozei, echipa de cercetatori a inclus date genomice aditionale si a analizat activitatea genelor prin masurarea expresiei acelor gene pana la nivel de proteine.

Echipa a integrat si informatii de la tesuturile prelevate de la pacientii care au suferit o interventie chirurgicala de inlocuire a articulatiei. Prin includerea mai multor seturi diferite de informatii, oamenii de stiinta au putut sa identifice care erau genele care aveau probabilitatea de a cauza artroza.

Zece dintre genele descoperite au fost in centrul atentiei si au fost "tintite" cu medicamente existente pe piata, care fie au fost aprobate pentru a fi folosite impotriva artrozei si a altor boli, fie erau medicamente aflate in dezvoltare.

„Stim ca artroza afecteaza oamenii in moduri diferite, iar asta inseamna ca tratamentul care functioneaza pentru o persoana nu va functiona intotdeauna si pentru alte persoane. Acest studiu reprezinta o piatra de hotar deosebit de importanta in intelegerea complexitatii artrozei si in descoperirea unor noi tratamente, iar noi suntem incantati ca sustinerea noastra oferita studiului arcOGEN a ajutat la obtinerea acestor rezultate.", a declarat dr. Stephen Simpson, director la Research at Versus Arthritis, care a sprijinit studiul arcOGEN.

El a mai spus ca, pe termen lung, cercetarile ii vor ajuta foarte mult pe oamenii de stiinta pe drumul lor menit sa stopeze durerea si disconfortul pacientilor diagnosticati cu artroza.

Ce optiuni moderne de tratament exista 

Studiile clinice actuale prin injecții intraarticulare cu medicamente și anticorpi au vizat în principal regenerarea si repararea defectelor cartilajelor și osoase sau mediatorii proinflamatorii vizați.

Durerea a fost tratată în principal prin activitatea antagonizantă a factorului de creștere a nervilor (NGF) și a receptorului său legat de kinaza A (TrkA) asociată cu tropomiozină.

Terapiile care vizează tulburările metabolice, cum ar fi diabetul zaharat și patologiile legate de senescență/îmbătrânire, nu se adresează în mod specific artrozelor. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste terapii nu s-a dovedit că modifică progresia bolii în mod semnificativ sau previne cu succes înlocuirea finală a articulației în stadiul avansat al bolii.

Produsele de degenerare a matricei cartilajului sunt bine investigate pentru descoperirea țintei medicamentului. Câteva enzime cheie anabolice și catabolice sunt dereglate în cartilajul osteoartritei  oferind posibilitatea de a identifica și valida noi ținte de medicamente.

În acest scop, pot fi identificate noi combinații care se adresează țintelor cunoscute existente. Aceasta include, de asemenea, combinații de medicamente care sunt anti-catabolice și cele care vizează căile de semnalizare anabolică. Dacă este investigat, acest lucru ar putea duce la identificarea de noi suplimente eficiente din combinarea medicamentelor și țintelor cunoscute. Pentru o mai bună clasificare, ar trebui să existe o discriminare între medicamentele care modifică boala osteoartritei  (DMOAD), care vizează căile de catabolism și anabolism al cartilajului și strategiile de regenerare bazate pe celulele stem și componentele acestora.

Medicament anabolizant: sprifermină

Un medicament anabolic promițător este sprifermina, care este o versiune trunchiată a FGF18 uman care induce proliferarea condrocitelor și producerea matricei cartilajului. Rezultatele unui studiu de fază Ib de  sprifermină injectată intraarticular la pacienții cu osteoartrita simptomatică a genunchiului a constatat o reducere semnificativă statistic dependentă de doză a pierderii grosimii cartilajului femorotibial total, comparativ cu placebo, după 12 luni de urmărire.

Sprifermin este si în prezent studiat într-un studiu clinic multicentric, randomizat de determinare a dozei. (clinicaltrials.gov: NCT01919164). Administrarea a 100 μg de sprifermină intrararticular la participanții cu  radiografică simptomatică a genunchiului la fiecare 6 sau 12 luni față de placebo a dus la o îmbunătățire a grosimii totale a cartilajului articulației femorotibiale după o perioadă de urmărire de 2 ani. Această îmbunătățire a fost semnificativă statistic, dar importanța clinică nu a fost clară.

Aplicarea unei doze mai mici, 30 μg de sprifermină, la fiecare 6 sau 12 luni față de placebo, nu a dus la o diferență semnificativă și a fost incert dacă răspunsul a fost de lungă durată.

Medicamente anticatabolice: inhibitori de MMP

Inhibarea MMP-urilor, adică a MMP-13 și a agrecanazelor precum ADAMTS-4 și -5, care sunt proteaze cheie responsabile de degradarea matricei cartilajului în osteoartrita ar putea fi o altă modalitate de a întârzia distrugerea cartilajului.

Un studiu clinic uman (NCT00041756) care a implicat pacienți cu osteoartrita la genunchi - gonatroza, care au primit inhibitorul MMP PG-116800 (PG-530742), care are afinitate scăzută atât pentru MMP-1, cât și pentru MMP-7, a fost, din păcate, încheiat din cauza toxicității musculo-scheletale. . Cel mai frecvent efect advers a fost artralgia (35% dintre pacienți), iar 13% dintre pacienți au raportat evenimente adverse ale mâinii (edem, fibroză palmară, contractura Dupuytren sau grosimea persistentă a tendonului sau noduli).

Aceste date demonstrează că compuși precum sprifermina (FGF18) și BMP-7 au efecte pro-anabolice promițătoare asupra țesutului cartilajului, în timp ce inhibarea factorilor catabolici, cum ar fi proteazele, nu a demonstrat până acum efecte benefice asupra cartilajului din cauza efectelor adverse.

Terapii regenerative cu celule stem

Un total de 144 de studii clinice care investighează impactul terapeutic al celulelor stem asupra osteoartritei și asupra traumatismelor cartilajului au fost raportate până în prezent pe www.clinicaltrials.gov, sugerând că medicina regenerativă poate fi o terapie promițătoare pentru managementul viitor al osteoartritei.

La început, rapoartele de caz au descris transplantul de celule stem mezenchimale (MSC) printr-o abordare invazivă (chirurgie). Ulterior, introducerea MSC-urilor autologe în articulație  reprezintă o strategie mai puțin invazivă, a fost raportată a fi fezabilă și sigură.

Într-adevăr, rezultatele au fost bune după injecaarea intraarticulara la  șoareci de celule stem mezenchimale grefate direct în locul lezat,pentru a evita distribuția sistemică și toxicitatea, precum și pentru a promova supraviețuirea mai lungă a celulelor. În prezent, majoritatea terapiilro cu celulele stem mezenchimale autologe și celule stem derivate din adipos  sunt aplicate pentru coxartroza, dar foarte puține abordări vizează osteoartrita șoldului.

Vezicule extracelulare derivate din celule stem

Celulele stem, în special celulele stem autologe derivate din măduva osoasă (BMSC) și țesutul adipos (ASC), sunt preferate față de alte tipuri de celule pentru strategiile regenerative. Cu toate acestea, există îndoieli în rândul chirurgilor și cercetătorilor cu privire la faptul că celulele stem sunt sau nu instrumentul optim pentru terapia regenerativă.

După administrare, celulele stem tind să dispară rapid din țesutul țintă; cu toate acestea, efectele lor condroprotectoare și imunomodulatoare sunt de lungă durată. Probabil, efectele terapeutice sunt mediate în principal într-o manieră paracrină, deoarece par a fi independente de celulele grefate.

Când sunt expuse la semnale inflamatorii, celulele stem mezenchimale se dezvoltă și prezintă un profil secretor bogat. După stimularea acestor celule cu factor de necroză tumorală (TNF)-α, o abordare proteomică a identificat 118 proteine, care au fost exprimate diferențial de către ASC-urile umane. Cu toate acestea, efectele paracrine nu se limitează la factorii solubili, deoarece celulele stem și alte tipuri de celule produc vezicule extracelulare (EV), care sunt particule mici, închise în două straturi de fosfolipide, care poartă multe componente citoplasmatice.

Veziculele extracelulare joacă un rol într-o serie de activități celulare diferite, cum ar fi comunicarea între celule prin transferul orizontal al ARNm și proteinelor și ele. se disting după mărime. Veziculele extracelulare sunt opțiuni atractive pentru uz terapeutic datorită caracteristicilor lor fizice și biologice unice, care includ biocompatibilitate ridicată și activitate intrinsecă de țintire. Exozomii, grupul cel mai studiat de veziculele extracelulare pot avea un diametru de 30-150 nm, așa că ar putea fi posibil ca ei să difuzeze pasiv prin țesuturi. În general, consensul este că secretomele de celule stem și veziculele extracelulare aplicate pentru tratamentul patologiei cartilajului și gonartrozei au avut efecte pleiotrope și generale pozitive.

Terapii cu bifosfonați

Terapiile cu bifosfonați sunt mai degraba cunoscute pentru tearpai osteoporozei, intrucat  încetinesc eficient turnover-ul osos prin inhibarea activității osteoclastelor în osteoporoză, dar utilizarea lor în osetoartrita  rămâne incerta.

Există indicii că un anumit subgrup de pacienți ar putea răspunde la utilizarea acidul zoledronic intravenos a redus cu succes dimensiunea leziunilor măduvei osoase și scara analogă vizuală. O meta-analiză a lui Vaysbrot și colab. au identificat efecte similare într-un studiu care a utilizat tratamentul oral cu risedronat la un subgrup de pacienți cu leziuni ale măduvei osoase.

Un studiu activ de fază III (NCT02746068) care a utilizat AXS-02 (zoledronat disodic tetrahidrat) în gonartroza cu leziuni ale măduvei osoase asociate a oferit rezultate promițătoare în reducerea durerii presupus prin suprimarea producției locale de acid și citokine proinflamatorii.

Terapia cu bifosfonati ar putea fi benefică în special la pacienții cu leziuni ale măduvei osoase sau turnover osos ridicat într-o stare precoce de osteoartrita. Interesant, agenții farmacologici, cum ar fi bifosfonatii, care afectează direct activitatea osteoclastelor, au redus eficient durerea. Cercetări recente au identificat osteoclastele ca inductori ai durerii osoase osteoartritei prin inducerea inervației senzoriale.

Suplimentarea alimentară cu vitamina D 3

Suplimentarea alimentară suplimentară cu vitamina D 3 (colecalciferol) ar putea fi o opțiune pentru a viza și întări osul în osetoartrita datorită capacității sale de a crește absorbția de calciu și fosfat din intestin și efectul său direct asupra metabolismului celulelor osoase.

Suplimentarea la pacienții cu artroze poate fi găsită pe clinicaltrials.gov, dar există rapoarte contradictorii despre o relație între nivelurile de vitamina D și un risc mai mare de incidență și progresie a osteoartritei. O meta-analiză a studiilor controlate randomizate a evidențiat o reducere a durerii și îmbunătățirea funcției articulare la pacienții cu osteoartrita după aportul de vitamina D 3, dar numai la o concentrație de 2.000 UI.

Degradarea cartilajului nu a fost afectată. În general, aportul de vitamina D 3 poate fi benefic pentru o mare parte a populației, deoarece deficiența acesteia este o problemă la nivel mondial, iar persoanele în vârstă, care prezintă, de asemenea, un risc crescut de osteoartrita, sunt adesea afectate.

Sursa foto: Shutterstock

Bibliografie:

Studiul "Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data", publicat in 2019, in Nature Genetics, autori: Ioanna Tachmazidou, Konstantinos Hatzikotoulas, Lorraine Southam, Jorge Esparza-Gordillo, Valeriia Haberland, Jie Zheng, Toby Johnson, Mine Koprulu, Eleni Zengini, Julia Steinberg, Jeremy M. Wilkinson, Sahir Bhatnagar, Joshua D. Hoffman, Natalie Buchan, Dániel Süveges, arcOGEN Consortium, Laura Yerges-Armstrong, George Davey Smith, Tom R. Gaunt, Robert A. Scott, Linda C. McCarthy, Eleftheria Zeggini.

Recent advances in the treatment of osteoarthritis, 2020, Susanne Grässel,  Dominique Muschter,