Terapia cu celule CAR-T, tratamentul standard pentru cancer

Decenii la rând, tratamentul complex al cancerului a însemnat chirurgie, chimioterapie și radioterapie. În ultimele două decenii însă, terapiile-țintă au schimbat radical atât abordarea terapeutică, cât mai ales prognosticul în patologiile oncologice cărora li se adresează. Și acesta a fost doar începutul într-un domeniu în continuă dezvoltare și metamorfoză.

În ultimii ani, imunoterapia, terapie care crește capacitatea sistemului imun de a acționa împotriva celulelor tumorale, a cunoscut o dezvoltare considerabilă, devenind un pilon important terapeutic alături de terapiile clasice și de terapia target. Imunoterapia, cu o dezvoltare fără precedent și cu rezultate extrem de promițătoare, este reprezentată de transferul de celule adoptive (adoptive cell transfer - ACT). În linii mari, ACT constă în recoltarea și utilizarea propriilor celule imune în terapia cancerului.

RECOMANDARILE EXPERTILOR DOC

 

Ce este terapia CAR-T

În acest moment, sunt utilizate mai multe variante de tratament care se bazează pe transferul de celule imune adoptive. Dintre acestea, cea care a cunoscut cea mai mare dezvoltare clinică este terapia cu celule CAR-T. Terapiile cu celule CAR-T disponibile în prezent sunt personalizate pentru fiecare pacient în parte.  

Terapia CAR-T este o terapie inovativă în care limfocitele T recoltate de la pacient sunt modificate în laborator, în sensul în care anumite gene care codifică receptori speciali de legătură cu proteine de pe suprafața celulelor tumorale sunt adăugate acestora.

Acești receptori speciali sunt cunoscuți sub numele de receptori chimerici antigenici (chimeric antigenic receptor - CAR). Aceste celule sunt crescute în laborator și reinfuzate pacientului. Dacă totul decurge conform planului, celulele CAR T vor continua să se înmulțească în corpul pacientului și, cu îndrumarea receptorului lor proiectat, vor recunoaște și ucide celulele canceroase care adăpostesc antigenul-țintă pe suprafețele lor.

Terapiile cu celule CAR-T aprobate de Agenţia Americană pentru Alimente şi Medicamente (FDA) până în prezent vizează unul dintre cei doi antigeni de pe celulele B, CD19 sau BCMA. Cu câteva zile înainte de perfuzia cu celule CAR-T, pacientului i se poate administra chimioterapie pentru a ajuta la scăderea numărului de alte celule imunitare. În felul acesta, celulele CAR-T au posibilitatea de a se activa pentru a lupta împotriva cancerului. Odată ce celulele CAR-T încep să se lege de celulele canceroase, ele încep să se înmulțească și pot ajuta la distrugerea și mai multor celule canceroase.

După o singură administrare, aceste celule rămân în organism și își mențin activitatea antineoplazică, motiv pentru care terapia CAR-T mai este cunoscută și sub denumirea de "terapie permanentă". Activitatea antitumorală se menține pentru luni sau chiar ani de zile în ciuda unei singure administrări.

Utilizarea terapiei CAR-T a fost limitată la trialuri clinice de mici dimensiuni, iar majoritatea pacienților au fost diagnosticați cu boli hemato-oncologice. Datorită rezultatelor remarcabile din diverse tipuri de leucemii și limfoame în condițiile epuizării terapiilor standard, terapia CAR-T a atras atenția atât a cercetătorilor, cât și a publicului larg.

În acest moment, terapia CAR-T este subiectul mai multor studii clinice pe diverse tipuri de tumori solide refractare la terapiile standard și, în special, pe cancerul mamar, colorectal, melanom malign, sarcoame sau tumori cerebrale primitive.

Ce medicamente sunt aprobate de Agenţia Americană pentru Alimente şi Medicamente (FDA)

Din 2017, Agenţia Americană pentru Alimente şi Medicamente a aprobat șase terapii pentru tratamentul cancerelor de sânge, inclusiv limfoame, unele forme de leucemie și, cel mai recent, mielom multiplu. Primul tratament cu celule CAR-T aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) din Statele Unite ale Americii (SUA), în august 2017, este tisagenlecleucel. Acesta este recomandat pacienților cu vârsta de până la 25 de ani cu leucemie limfoblastică acută precursoare a celulelor B care este refractară sau care recidivează.

De asemenea, are indicații la pacienții adulți cu limfom cu celule mari B recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, inclusiv limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), limfom cu celule B de grad înalt și DLBCL care rezultă din limfom folicular. 

Cel de-al doilea tratament cu celule CAR-T aprobat de FDA din SUA, în octombrie 2017, este axicabtagene ciloleucel, care este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule B mari recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică, inclusiv DLBCL, limfom mediastinal primar cu celule B mari, limfom cu celule B de grad înalt și DLBCL care rezultă din limfomul folicular.  Printre medicamentele aprobate de FDA se numără și brexucabtagene autoleuce, lisocabtagen maraleucel, idecabtagen vicleucel și  ciltacabtagen autoleucel. 

În ciuda entuziasmului din jurul acestor terapii, specialiștii spun că acestea duc la supraviețuire pe termen lung la mai puțini de jumătate dintre pacienții tratați. Cu toate acestea, după ani de cercetări minuțioase, terapiile cu celule CAR-T reprezintă tratamentul standard pentru cancer. 

Ce spun studiile despre terapia cu celule CAR-T

Dezvoltarea inițială a terapiilor cu celule CAR-T s-a concentrat în mare parte pe cel mai frecvent cancer la copii - leucemia limfoblastică acută (ALL). Peste 80% dintre copiii diagnosticați cu această afecțiune se tratează prin chimioterapie intensivă. Dar tratamentele eficiente au fost limitate pentru pacienții ale căror cancere recidivează după chimioterapie sau transplant de celule stem.

În 2017, studiile au evidențiat că tisagenlecleucelul ar putea eradica cancerul la copiii cu leucemia limfoblastică acută. Potrivit unui studiu clinic recent, mai mult de jumătate dintre copiii cu leucemia limfoblastică acută care au primit un transplant de celule stem potențial curativ, mai exact 60% dintre acești copii, erau încă în viață 5 ani mai târziu fără ca maladia să revină sau copiii să se confrunte cu probleme legate de boală 1.

Progresele realizate cu terapia cu celule CAR-T a făcut ca această terapie să fie considerată standardul de îngrijire pentru copiii cu leucemia limfoblastică acută recidivă. Celulele CAR-T vizate de CD19 oferă, de asemenea, speranță adulților și copiilor cu limfoame agresive avansate, susțin specialiștii. 

Ce efecte adverse are terapia cu celule CAR-T

Utilizând celule umane modificate genetic, ca și terapeut, trebuie să înțelegi când funcționează acest tip de terapie, la cine funcționează, precum și care sunt efectele secundare pe termen scurt sau lung ale acestor terapii. Principalele efecte secundare ale terapiei CAR-T sunt, oarecum paradoxal, și semnul că acest tratament funcționează. Pe măsură ce celulele tumorale cresc și se divid în organism, acestea sintetizează și eliberează o serie de proteine, numite citokine, care pun în mișcare imunitatea antitumorală.  Pe de o parte, citokinele sunt necesare pentru distrugerea celulelor tumorale, iar, pe de altă parte, sunt și răspunzătoare pentru unele dintre efectele secundare.

Sindromul eliberării de citokine (CRS)

Eliberarea masivă de citokine în circulația sangvină poate determina apariția unui sindrom intitulat sindromul eliberării de citokine (CRS) sau furtuna citokinică. Simptomatologia mimează infecția gripală cu febră ridicată, dureri musculare, cefalee, oboseală marcată, frison, grețuri, diaree etc.

Aceste simptome apar, de obicei, în primele zile după administrarea terapiei CAR-T și se ameliorează în câteva săptămâni. Rareori, efectele secundare sunt severe, cu risc vital, și se pot manifesta prin hipotensiune, tahicardie, tulburări de ritm cardiac, hipoxie. Terapia standard a acestor efecte secundare rămâne corticoterapia în doze mari.

Risc crescut de infecție

Cum terapia CAR-T are drept target o proteină intitulată CD19 localizată atât pe suprafața celulelor tumorale, cât și pe suprafața celulelor B, inevitabil, un posibil efect secundar al acesteia este scăderea numărului de limfocite B. Deoarece limfocitele B sintetizează anticorpi, scăderea numărului de celule B se traduce prin scăderea sintezei de anticorpi care, invariabil, înseamnă o susceptibilitate mai mare a pacientului la infecții.

Poate să aibă implicații asupra sistemului nervos

De altfel, terapia CAR-T poate favoriza apariția unor simptome, precum:

  • Dureri de cap
  • Modificări ale conștiinței
  • Confuzie sau agitație
  • Convulsii
  • Tremor
  • Dificultăți de vorbire și înțelegere
  • Pierderea echilibrului

Din cauza riscului apariției acestor reacții adverse, pacienții sunt sfătuiți să nu conducă vehicule, să nu opereze utilaje grele sau să facă orice alte activități potențial periculoase timp de cel puțin câteva săptămâni după tratament.

Poate favoriza apariția encefalopatiei

Aceasta este caracterizată prin manifestări tipice asemănătoare encefalopatiei toxice, cu semne precoce de atenție diminuată, tulburări de limbaj și alterarea scrisului de mână. Printre alte simptome și semne se numără confuzie, dezorientare, agitație, afazie, somnolență și tremor.  De cele mai multe ori, această complicație apare de obicei în primele cinci zile după administrare.  
Printre alte efecte secundare posibile grave ale terapiei cu celule CAR-T se numără și:

  • Reacții alergice în timpul perfuziei
  • Niveluri anormale de minerale în sânge, cum ar fi niveluri scăzute de potasiu, sodiu sau fosfor
  • Diminuarea de celule sangvine, care poate crește riscul de infecții, oboseală, vânătăi sau sângerări

Ce spun studiile despre terapia cu celule CAR-T

Recent, în două studii clinice mari, terapia cu celule CAR-T s-a dovedit a fi mai eficientă decât tratamentul standard pentru pacienții cu limfom non-Hodgkin al căror cancer a revenit după chimioterapia inițială 2. Descoperirea i-a determinat pe unii specialiști să concluzioneze că, pentru acești pacienți, terapia cu celule CAR-T ar putea înlocui chimioterapia ca tratament standard de linia a doua.

Nu uitați că un diagnostic corect poate fi pus doar de către un medic specialist, în urma unui consult și a investigațiilor adecvate. Puteți face chiar acum o programare, prin platforma DOC-Time, aici. Iar dacă nu sunteți siguri la ce specialist ar fi indicat să mergeți, vă recomandăm să începeți cu un consult de medicină internă, pentru care puteți face, de asemenea, programări prin DOC-Time.

Sursă foto: Shutterstock
Bibliografie:
1 Studiul „Long-Term Follow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL”, J Clin Oncol. 2021 May 20; Nirali N Shah, Daniel W Lee, Bonnie Yates, Constance M Yuan, Haneen Shalabi, Staci Martin, Pamela L Wolters, Seth M Steinberg, Eva H Baker, Cindy P Delbrook, Maryalice Stetler-Stevenson, Terry J Fry, David F Stroncek, Crystal L Mackall
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33764809/
2 Studiul „Preliminary outcomes reported from three randomized controlled trials of CD19 CAR-T cell therapies in large B cell lymphoma”, Mol Ther. 2022 Jan 5; Michael D. Jain
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8753514/
National Cancer Institute - CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
National Library of Medicine - Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537294/
American Cancer Society - CAR T-cell Therapy and Its Side Effects
https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/immunotherapy/car-t-cell1.html


Te-ar mai putea interesa și...


 

 

 

DE SEZON
Pentru a comenta este nevoie de
Comentarii 0