Utilizarea secventierii genomice in managementul melanomului malign

Achizitiile in privinta tehnologiilor de secventiere genomica au schimbat intreg domeniul oncologic, de la diagnostic la monitorizare sau de la prognostic la tratament.

Ultima decada a insemnat un progres remarcabil in utilizarea si intelegerea imunoterapiei si asta dupa ce s-au extins cercetarile in aria imunobiologiei melanomului malign, cancer bine cunoscut ca avand una dintre cele mai mari rate mutagene. In acelasi timp, identificarea profilului mutational tumoral a reprezentat un element esential pentru deciziile terapeutice in conditiile supraexpresiei genelor BRAF sau MEK.

Datorita ratelor crescute de raspuns terapeutic precum si a supravietuirilor semnificativ crescute in cazul terapiilor cu inhibitori BRAF si MEK, profilul tumoral somatic a devenit esential in initierea deciziei medicale in melanomul metastatic. Practic, determinarea mutatiei genei BRAF este rutina la toti pacientii cu stadiu III sau IV de boala. Principala procedura de determinare este procedura imunohistochimica ,care identifica mutatiile proteinei V600E BRAF. Rezultatele sunt disponibile in 24-48 de ore. Principalul neajuns al testarii imunohistochimice consta in lipsa informatiilor legate de alte mutatii V600 exceptand V600E. De exemplu, mutatiile V600K, care reprezinta 10-30% din totalul mutatiilor V600, nonidentificabile imunohistochimic si care sunt sensibile la terapia inhibitorie standard BRAF-MEK. In acest context, este esential, pentru o caracterizare completa a statusului mutational BRAF, in afara examinarii standard imunohistochimice, sa se recurga la secventierea tumorala somatica.

La aceasta ora sunt disponibile mai multe teste de secventiere tumorala somatica. Panelul de gene de interes clinic include genele BRAF, KIT, RAS dar si GNAQ si GNA11, acestea din urma fiind legate mai degraba de melanomul ocular. Totusi, identificarea de mutatii ale acestor gene nu are inca implicatii terapeutice.

O alta gena cu mutatii frecvent intalnite in melanom este gena NF1, gena asociata cu un prognostic negativ. Mutatii ale celor mai comune gene testate BRAF, KIT, RAS confera un raspuns semnificativ la agentii target, astfel incat melanoamele BRAF V600 mutante au o rata de raspuns terapeutic cuprins intre 70 si 80% si o supravietuie la 5 ani de 25% in conditiile terapiei cu agenti inhibitori BRAF-MEK. Combinatiile uzuale aprobate de catre Agentia Americana a Medicamentului sunt Dabrafenib - Trametinib, respectiv Cominetinib-Vemurafenib.

Studiile clinice au aratat o eficienta moderata a inhibitorilor KIT in melanoamele cu mutatii KIT si ale inhibitorilor MEK in melanoamele RAS mutante.

Alternativ, mai multe centre oncologice la nivel mondial au adoptat secventieri genomice extinse utilizand paneluri de gene cuprinzand zeci pana la mii de gene. Multe dintre testele de profiling masoara cresterea mutationala tumorala (TMB), un index al complexitatii mutationale a tumorii. Cu cat TMB-ul este mai mare, cu atat rata de raspuns la imunoterapie este mai mare. De asemenea, tot mai multe teste masoara instabilitatea microsatelitara (MSI), index de diagnostic care sugereaza utilizarea imunoterapiei la tumorile deficiente, indiferent de histologie.

In melanom, alte tinte identificate si care sunt subiectul diferitelor trialuri clinice sunt CDK4/6, mutatiile PI3K/AKTprecum si mutatiile ROS sau ALK.

In ultimii ani, se pune tot mai mult accent pe ceea ce este cunoscuta drept "biopsie lichida", procedura de recoltare a celulelor tumorale circulante, utila in cazul unor tumori de genul melanomului, in care disponibilul de tesut este adesea limitat. In acest context, biopsia lichida poate ajuta la identificarea mutatiilor BRAF.

 

 

MELANOMUL MALIGN LOCALIZAT - IMPLICATII PROGNOSTICE ALE  TESTELOR GENETICE

Pierderea cromozomului 3 se insoteste de un prognostic negativ in melanomul malign uveal. De asemenea, aberatii ale cromozomilor 1, 6 si 8 se asociaza cu un prognostic negativ in melanomul cutanat. Plecand de la aceste aberatii cromozomiale, s-au implementat doua sisteme de profiling al expresiei genice (GEP), utile in prognosticarea riscului de metastazare atat in melanomul uveal cat si in cel cutanat. Potrivit testelor GEP, exista o clasificare a melanoamelor in doua categorii: cu risc scazut si respectiv risc crescut de metastazare, independent de sistemul clasic de apreciere al riscului bazat exclusiv pe stadializarea bolii. Pe baza acestor teste, pacientii cu risc crescut de metastazare sunt urmariti indeaproape si monitorizati la intervale mai scurte de timp.

O alta posibila utilizare a testarii genomice in melanom este monitorizarea DNA circulant in vederea identificarii recidivei precoce, precum si in monitorizarea raspunsului la tratament in boala metastatica. Un nivel crescut al celulelor tumorale circulante postoperator se asociaza cu un prognostic negativ si cu o supravietuire globala inferioara.

MELANOMUL MOSTENIT-SECVENTIEREA PE LINIA GERMINALA

Sunt tot mai multe temeri ca mutatiile germinale care confera predispozitia la dezvoltarea diverselor tipuri de cancer sunt mult mai frecvente decat se presupunea pana in prezent. Aparente cancere sporadice se asociaza frecvent cu mutatii mostenite. In acest moment, daca intr-o familie se identifica 3 sau mai multe melanoame sau melanom asociat cu cancer pancreatic sau astrocitom, se recomanda efectuarea testarii genetice pentru panelul de gene mostenite.

Iata asadar, pasi importanti catre personalizarea terapeutica pe baza analizelor genomice, catre monitorizarea raspunsului terapeutic si incadrarea in categorii de risc precum si in identificarea cazurilor de melanom cu transmitere genetica. Toate acestea, in urma caracterizarii din ce in mai complexe a genomului si a mutatiilor genice asociate unei boli atat de  redutabile precum melanomul malign. 

 

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0