Schimbare de paradigma in tratamentul cancerului prostatic metastatic?

Cancerul de prostata, unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer in randul barbatilor, are de obicei o evolutie lenta. Cu cat acesta este depistat mai devreme, cu atat mai mari sunt sansele pacientului de vindecare. Odata cu implementarea screeningului cancerului de prostata prin introducerea determinarii periodice a PSA (antigenul specific prostatic), tot mai multe cancere de prostata sunt diagnosticate intr-un stadiu localizat.

 

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

Cu toate acestea, parerile legate de utilitatea screeningului PSA nu sunt unanime, multe voci afirmand ca implementarea screeningului s-a dovedit costisitoare si deloc necesara din cauza identificarii unor cancere de prostata fara semnificatie clinica. Aproximativ 10-20% dintre cancerele prostatice sunt insa local avansate, ceea ce inseamna ca depasesc prostata si intereseaza organele de vecinatate. Majoritatea deceselor in cancerul de prostata sunt cauzate de boala avansata atat locoregional, cat si a metastazelor la distanta, ca urmare a diseminarii hematogene sau limfatice a celulelor neoplazice.

Datorita si substratului genetic, multe dintre cancerele de prostata sunt mai frecvente in familii cu istoric de cancer de prostata. De asemenea, fumatorii sau consumatorii unei diete bogate in grasimi animale sau crom sunt supusi unui risc mai mare de a dezvolta boala.

Este evident deja ca evolutia cancerului de prostata, ca de altfel a oricarui cancer, este individuala si tine de tiparul proliferativ al fiecarui cancer in parte. Tocmai de aceea se impune identificarea pacientilor cu boala localizata dar cu risc semnificativ de recidiva dupa o terapie locala curativa, sau de metastazare. Populatia pacientilor cu cancer de prostata este o populatie extrem de heterogena atat prin prisma stadiului bolii cat si prin prisma factorilor de prognostic, care tin atat de boala cat si de conditiile de sanatate ale fiecarui pacient in parte.

Majoritatea cancerelor de prostata metastatice sunt rezultatul evolutiei unui cancer localizat si mult mai putine sunt cancerele metastatice de novo.

Tabloul clinic in cancerul de prostata avansat sau metastatic este extrem de polimorf si include anemie, scadere ponderala, fracturi in os patologic,  compresie spinala, durere, hematurie, retentie urinara sau incontinenta urinara sau insuficienta renala cronica si este secundara evolutiei locoregionale a bolii (in interiorul si in afara prostatei), sau la distanta de prostata (ganglioni pelvini sau abdominali, oase, ficat, etc).

Tratamentul cancerului prostatic metastatic este preponderent sistemic

Terapia hormonala, cunoscuta si sub numele de terapie de deprivare androgenica, ramane piatra de temelie a terapiei cancerului prostatic metastatic. Principalul scop al acestuia este de a reduce nivelul circulant al hormonilor masculini (androgeni), stopand actiunea acestora asupra celulelor neoplazice prostatice. Principalii androgeni sunt testosteronul si dihidroepiandrosteronul (DHT) acestia reprezentand principalul "combustibil" al celulelor tumorale. Marea majoritate a acestor hormoni este sintetizata de testicule in timp ce o mica proportie se produce in glandele suprarenale. In absenta stimularii hormonale, neoplazia prostatica poate intra in remisiune, foarte probabil pentru mai multi ani. Remisiune inseamna absenta tuturor semnelor si simptomelor determinate de boala.

Exista mai multe tipuri de tratamente hormonale printre care:

- Agonistii LH-RH care mimeaza actiunea unui hormon eliberat de catre hipotalamus si care actioneaza asupra testiculului. Efectul, initial stimulator, devine inhibitor printr-un mecanism complex, la nivel de hipotalamus, avand drept rezultat blocarea sintezei de testosteron la nivelul testiculului.

- Asocierea agonist LH-RH cu antiandrogen.In momentul in care sunt blocate semnalele intre creier si testicul, pacientii pot experimenta fenomenul de flare dat de descarcarea excesiva de testosteron. Aceasta descarcare poate fi contracarata de antiandrogen, care previne atasarea acestuia de celula tumorala

- Antagonistii LH-RH care blocheaza semnalul intre creier si testicul. Acesti produsi produc o scadere mult mai rapida a nivelului de testosteron comparativ cu agonistii LHRH si in plus nu au efectul stimulator initial al acestora

In evolutie, un cancer de prostata metastatic responsiv initial la tratamentul hormonal devine progresiv rezistent la terapia de blocare hormonala. Principalul indiciu este cresterea progresiva a nivelului seric al PSA, in ciuda nivelului seric al testosteronului seric de sub 30 ng. In ciuda raspunsului initial, aproape toti pacientii progreseaza catre entitatea numita cancer de prostata rezistent la castrare. Intelegerea biologiei acestuia precum si certitudinea existentei in continuare a unei stimulari hormonale in ciuda rezistentei acestuia a condus la descoperirea de noi agenti terapeutici.

Chimioterapia antineoplazica

Reprezinta in acest context o optiune terapeutica deosebit de importanta.

La ora actuala, standardele terapeutice sustin administrarea chimioterapiei concomitent cu hormonoterapia de tip analog LH-RH de la bun inceput la pacientii cu prognostic negativ, pacientii simptomatici si cu extensie mare a bolii metastatice. Practic, aceasta abordare a schimbat paradigma terapeutica standard potrivit careia chimioterapia urma tratamentului hormonal.

Cu toate acestea boala poate progresa, motiv pentru care s-au cautat noi solutii terapeutice. Acestea au derivat din observatia potrivit careia nivelul androgenilor circulanti, dar si intraprostatic ramane suficient de ridicat in ciuda reducerii semnificative a nivelului testosteronului seric. Aceasta sugereaza ca recidiva nu este invariabil rezultanta unei independente reale la stimularea androgenica cat mai degraba rezultatul unei adaptari functionale care permite in continuare stimularea celulelor neoplazice in ciuda nivelelor foarte scazute de androgeni circulanti. Exista mai multe explicatii ale acestui fenomen printre care mutatii ale genei receptorilor de androgen, supraexpresia genei receptorului de androgen, variante modificate ale acestui receptor precum si cresterea expresiei anumitor proteine care actioneaza ca si coactivatori ai transcriptiei sau regleaza anumite enzime implicate in sinteza androgenica asa cum sunt CYP17 hidroxilaza sau C17-20 lyaza (CYP 17). In aceste conditii, in ciuda nivelelor de castrare ale androgenilor, in cancerul prostatic metastatic rezistent la castrare, semnalizarile receptorilor de androgeni raman in continuare active.In acest fel, mai multe cai sunt implicate in patogeneza fenotipului rezistent la castrare iar aceste cai reprezinta tinte potentiale pentru noile molecule in uz.

Abiraterone acetat reprezinta una dintre noile terapii hormonale care blocheaza sinteza testosteronului la toate cele 3 nivele (testicul, suprarenala, prostata). Abiraterone este recomandat la nivel mondial atat prechimioterapie cat si postchimioterapie. In Romania, din pacate, este aprobat si folosit doar in postchimioterapie.

Orteronel (TAK-700) SAU Galeterone (TOK-001) sunt alti compusi extrem de interesanti care inhiba CYP17 conform unor date preliminare ale studiilor de faza I si II!

O alta clasa de substante este reprezentata de antagonistii receptorilor de androgen al caror principal exponent este reprezentat Enzalutamida (MDV3100). Aprobarea acestei molecule este atat pre cat si post chimioterapie.

Arsenalul terapeutic s-a imbogatit cu un nou chimioterapic numit Cabazitaxel care este un derivat de Docetaxel, chimioterapicul folosit de rutina atat la debutul afectiuniii impreuna cu hormonoterapia, cat si dupa aceasta.

Terapia target se adreseaza de acum si cancerului de prostata rezistent la castrare. De reamintit un inhibitor al cascadei MET precum si VEGFR2, Cabozantinib, care inhiba semnificativ activitatea MET dar si alte gene de tipul RET, KIT sau AXL. De asemenea Dasatinib un alt inhibitor potent tirozinkinazic al familiei genei SRC. Cum SRC este un mediator central al activitatii osteoclastelor implicarea acestuia este majora in patogeneza metastazelor osoase ale cancerului de prostata.

Cancerul de prostata este de asemenea o tinta atractiva pentru mai multe vaccinuri antineoplazice datorita supraexprimarii unor antigene asociate tumorii care permit sistemului imun sa induca un raspuns imun antitumoral specific. Un exemplu deja notoriu este reprezentat de Sipuleucel T care este un vaccin al carui principal rol consta in stimularea imunoterapiei celulare impotriva unui numar mare de receptori sau Prostvac SF.

Nu in ultimul rand, imunoterapia sub forma de Ipilimumab reprezinta o varianta efectiva in anumite situatii de cancer de prostata rezistent la castrare.

Progresele in terapia cancerului de prostata rezistent la castrare sunt semnificative si se traduc prin cresterea atat a supravietuirii fara progresie cat si prin cresterea supravietuirii globale. Arsenalul terapeutic devine din ce in ce mai stufos, motiv pentru care se impune urgent identificarea de biomarkeri care sa stratifice pacientii pe categorii si in functie de aceasta sa se aleaga varianta optimala atat din punctul de vedere al eficientei cat si al efectelor secundare eventuale.

TE-AR MAI PUTEA INTERESA

 

 

Sursa foto: Shutterstock

Pentru a comenta este nevoie de sau înregistrare.
Comentarii 0